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Comprendre l'autisme
À la fin des années 1980, le neuroscientifique Mark Bear a entrepris d'étudier un récepteur cellulaire qui semblait jouer un rôle dans l'établissement de connexions entre les neurones du cerveau. Il s'intéressait à la plasticité – la formation, le renforcement et l'affaiblissement des connexions cérébrales qui nous permettent d'apprendre des choses et de former de nouveaux souvenirs. Trouver des remèdes potentiels pour le syndrome de l'X fragile, une maladie génétique qui peut causer l'autisme, était la chose la plus éloignée de son esprit. Je n'avais aucune idée de ce qu'était le X fragile, dit-il. Rien. Mais 20 ans plus tard, les recherches de Bear ont conduit à la découverte extraordinaire que la fermeture du récepteur peut inverser les symptômes du X fragile chez la souris. Des essais de médicaments bloquant le récepteur chez l'homme sont actuellement en cours.
Marc Ours
C'était une récompense classique de la recherche fondamentale, explique Bear, professeur de neurosciences au Picower Institute of Learning and Memory.
Bear a fini par étudier l'autisme par hasard, mais un nombre croissant d'autres scientifiques du MIT ont jeté leur dévolu sur la maladie ces dernières années, car ils ont appris à quel point elle est grave et répandue. Il y a quinze ans, l'autisme était considéré comme une maladie rare, explique le neuroscientifique John Gabrieli, PhD '87. Les gens comprennent beaucoup mieux à quel point c'est courant et à quel point c'est difficile.
Environ un enfant américain sur 110 souffre d'un trouble du spectre autistique, qui va de difficultés plus légères de communication et d'interaction sociale à des déficits beaucoup plus graves pouvant s'accompagner d'un retard mental. Les enfants ne dépassent pas l'autisme, mais les symptômes peuvent s'améliorer avec un traitement, qui comprend généralement une combinaison de thérapie comportementale, d'orthophonie et de physiothérapie. Les médecins peuvent également prescrire des médicaments pour traiter des symptômes spécifiques.
Sous l'égide de l'Initiative Simons sur l'autisme et le cerveau du MIT, lancée en 2009, les chercheurs s'attaquent à l'autisme à tous les niveaux, des gènes à l'anatomie du cerveau en passant par le comportement. Jusqu'à présent, leurs travaux ont produit des médicaments prometteurs pour l'X fragile et une forme d'autisme appelée syndrome de Rett, ainsi que de nouveaux dispositifs qui pourraient aider les enfants autistes à apprendre à mieux faire face aux interactions sociales.
Influence génétique
Les enfants autistes semblent se développer normalement jusqu'à l'âge de deux ans environ, lorsqu'ils commencent à se désintéresser des autres, y compris leurs parents. Ils ont des difficultés à établir un contact visuel, à lire des indices sociaux et à interagir avec les autres, et ils ont tendance à présenter des retards dans la capacité linguistique, des comportements répétitifs tels que le balancement et une concentration obsessionnelle sur l'ordre et la routine.
Les chercheurs savent depuis des années que l'autisme peut avoir une base génétique, et au cours de la dernière décennie, ils ont identifié des dizaines de gènes qui pourraient être impliqués. Beaucoup de ces gènes jouent un rôle dans le développement des synapses, des connexions entre les neurones qui leur permettent d'échanger des informations. Chez les enfants autistes, la capacité du cerveau à faire ces synapses semble être altérée tôt dans la vie, peut-être même avant que les symptômes de l'autisme ne commencent à apparaître. Les deux à trois premières années de la vie sont extrêmement importantes pour former des connexions dans le cerveau, et c'est à ce moment-là que l'autisme frappe, explique Mriganka Sur, chef du département des sciences du cerveau et de la cognition du MIT.
Sur, Bear et d'autres neuroscientifiques moléculaires abordent l'autisme comme un dysfonctionnement de la plasticité, le phénomène qui permet au cerveau de changer en réponse à l'expérience ou à l'environnement. Les troubles du développement sont des troubles de la façon dont le cerveau est câblé, explique Sur. C'est pourquoi l'autisme est si fascinant pour moi, car il correspond si directement à la plasticité.
Il y a environ trois ans, Sur a commencé à étudier le syndrome de Rett, une maladie rare qui a été liée en 1999 à des mutations dans un gène du chromosome X qui code pour une protéine appelée MeCP2. Lorsque les neurones n'ont pas assez de MeCP2, ce qui est nécessaire à la maturation des cellules nerveuses, ils ne peuvent pas développer les minuscules projections en forme de branche nécessaires pour former des synapses. Le résultat est des anomalies cardiaques, des convulsions, de graves troubles de la parole, une taille réduite de la tête et des symptômes typiques de l'autisme, y compris des mouvements répétitifs des mains. La plupart des patients sont des femmes; les garçons atteints meurent généralement avant ou peu de temps après la naissance.
Il s'agit d'activations cérébrales par IRMf chez des personnes typiques (neurotypiques, NT) et des patients Asperger (AS) qui réfléchissent à la façon dont les mots qui décrivent des traits (tels que gentil, intelligent ou paresseux) s'appliquent à eux-mêmes, et si les mots sont généralement positifs ou négatifs. Les sujets témoins engagent un système cérébral connu pour être impliqué dans l'autoréflexion plus puissamment que les personnes AS. La rangée d'images du bas quantifie cette différence en comparant directement les activations des participants NT et AS. Les couleurs chaudes de cette image indiquent les zones du cerveau activées davantage par les personnes NT autoréfléchissantes que par les patients AS autoréfléchissants.
Étant donné que le syndrome de Rett est causé par des mutations d'un seul gène, les chercheurs espèrent le guérir en surmontant les effets de cette mutation. Sur semble avoir trouvé une tactique prometteuse : en février 2009, il a signalé qu'une protéine appelée IGF-1, un facteur de croissance analogue à l'insuline qui régule le développement des cellules nerveuses, incite les synapses à mûrir, inversant les symptômes de Rett chez les nourrissons. Sur s'est concentré sur l'IGF-1 comme traitement potentiel après que des travaux antérieurs dans son laboratoire ont montré qu'il aide à promouvoir la croissance des synapses. Les essais cliniques devraient commencer cette année chez des patients âgés de 2 à 12 ans. Plus tôt, c'est mieux, dit-il, mais nous pensons que le cerveau des adolescents et même des adultes a un potentiel de récupération de la fonction dans certains troubles du développement cérébral.
Ces essais rejoindront une poignée déjà en cours pour le traitement potentiel du X fragile découvert par Bear. L'X fragile, qui provoque des troubles d'apprentissage ainsi que des symptômes de l'autisme, est la cause héréditaire la plus courante de déficience mentale, affectant environ une fille sur 8 000 et un garçon sur 4 000.
Les enfants atteints du X fragile ont une mutation dans un gène qui code pour la FMRP (protéine de retard mental du X fragile), une protéine nécessaire au développement normal du cerveau. Une équipe internationale de chercheurs a découvert la mutation en 1991, mais ils n'étaient pas sûrs du rôle de la protéine manquante dans le cerveau. Plus tard dans la décennie, ils ont découvert qu'il était souvent associé à une molécule que Bear étudiait depuis des années : le récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5).
Bear (alors professeur à l'Université Brown) savait que mGluR5 était impliqué dans le phénomène neurophysiologique connu sous le nom de dépression à long terme (LTD), une suppression des synapses qui fait partie du système que le cerveau utilise pour affiner les connexions en les affaiblissant ou en les renforçant comme requis. Au début, il a émis l'hypothèse que la protéine X fragile était nécessaire pour la LTD : l'activation de mGLuR5, pensait-il, stimulerait la production de la protéine et étoufferait la croissance synaptique indésirable. Il a testé la théorie en étudiant des souris génétiquement modifiées qui ne peuvent pas produire de FMRP et présentent ainsi des symptômes comme ceux de l'X fragile, notamment une capacité d'apprentissage altérée, des testicules hypertrophiés, une hypersensibilité aux stimuli sensoriels et une susceptibilité accrue aux convulsions. À son grand étonnement, les souris ont montré une LTD exagérée, le contraire de ce à quoi il s'attendait.
Les résultats étaient si étranges que son équipe a retardé la publication pour faire des expériences encore et encore, dit Bear, qui est venu au MIT en 2003. Nous venons d'avoir ce résultat orphelin qui a été essentiellement mis de côté pendant un certain temps, se souvient-il. Soudain, il lui est venu à l'esprit que peut-être mGluR5 active le processus nécessaire pour LTD et FMRP le retient, empêchant le développement de la synapse d'être trop supprimé. Cela a conduit Bear à se demander si le blocage de mGluR5 pourrait compenser une pénurie de FMRP, rétablir efficacement l'équilibre du développement des synapses et inverser le X fragile.
Bear admet être assez nerveux la première fois qu'il s'est rendu à une conférence de chercheurs sur l'X fragile pour présenter la théorie, en 2000. Il semblait franchement absurde de penser que l'on pouvait corriger un trouble aussi varié que l'X fragile par ce seul mécanisme, dit-il. Je me souviens avoir été soulagé quand on ne se moquait pas de moi. Mais en 2007, Bear et ses collègues ont montré que réduire de moitié le nombre de récepteurs métabotropiques du glutamate chez les souris présentant des symptômes du X fragile renverse effectivement ces symptômes.
Bien que des recherches comme celles de Bear et Sur ciblent les types d'autisme causés par des défauts monogéniques, l'essentiel est que le dysfonctionnement synaptique est assez courant dans plusieurs formes d'autisme, dit Sur. Il espère que les médicaments que les chercheurs développent pour cibler des problèmes génétiques spécifiques avec la signalisation cérébrale peuvent également traiter d'autres formes d'autisme qui impliquent des dysfonctionnements cellulaires similaires.
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Alors que Bear et Sur bricolent les fondements moléculaires de l'autisme, Earl Miller veut savoir comment les réseaux cérébraux à grande échelle produisent un comportement autistique.
L'un des symptômes du trouble est une tendance à se focaliser sur les détails. Un enfant autiste peut s'habituer à se brosser les dents avec une brosse à dents particulière, mais si le parent rentre un jour à la maison avec une nouvelle brosse à dents et qu'elle est bleue au lieu de rouge, l'enfant s'effondre, explique Miller, professeur de neurosciences au Picower Institute du MIT. .
Cette difficulté à voir la situation dans son ensemble est enracinée dans une incapacité à catégoriser, explique Miller, dont les recherches se concentrent sur les fonctions cérébrales de haut niveau telles que l'attention, le rappel de souvenirs et la planification pour atteindre des objectifs complexes. Pour la plupart des gens, la catégorisation nécessite peu d'efforts conscients. Par exemple, il peut sembler évident qu'un caniche et un pitbull sont tous deux des chiens. Cependant, les patients autistes ont du mal à percevoir que les chiens de deux races, ou les brosses à dents de deux couleurs, sont des exemples différents de la même chose.
Miller pense que la catégorisation dépend de la relation entre le cortex préfrontal - le siège de nombreuses fonctions cérébrales de haut niveau - et les noyaux gris centraux, une région cérébrale plus primitive associée au contrôle moteur, à l'apprentissage et à certains traitements de la vision. L'information visuelle, théorise-t-il, circule des noyaux gris centraux vers le cortex préfrontal, qui rassemble les informations les plus importantes et filtre les détails inutiles ; l'ensemble du processus est contrôlé par l'afflux de la dopamine chimique du cerveau. Dans l'autisme, cependant, l'équilibre est rompu. Des niveaux élevés de dopamine dans les noyaux gris centraux semblent y être associés à des mécanismes d'apprentissage anormalement forts. L'apprentissage des détails dépasse la capacité du cortex préfrontal à les rassembler en catégories, avec pour résultat que les détails dominent.
Miller teste maintenant cette idée chez des singes, qui peuvent apprendre à catégoriser les objets. Il espère montrer que les niveaux de dopamine sont plus élevés dans les noyaux gris centraux avant que la catégorisation ne soit apprise et plus élevés dans le cortex préfrontal après son apprentissage. Ensuite, il prévoit de déterminer si une surstimulation des noyaux gris centraux avec de la dopamine altère la capacité des singes à catégoriser. La biologie est une question d'équilibre, dit Miller. S'il s'avère que les personnes autistes présentent un déséquilibre entre l'apprentissage dans les noyaux gris centraux et dans le cortex préfrontal, par exemple, un médicament pourrait être développé pour rétablir le bon équilibre et inverser certains problèmes cognitifs.
Communiquer ses émotions
Des recherches comme celle de Miller mettront probablement des années à produire des traitements, mais une équipe du MIT Media Lab travaille sur des projets qui pourraient avoir un impact plus immédiat : aider les personnes autistes à gérer les aspects comportementaux du trouble. Par le biais de l'Autism and Communication Technology Initiative, par exemple, Matthew Goodwin, directeur de la recherche clinique au Media Lab, et Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, professeur au Media Lab, trouvent un moyen de contourner la difficulté que rencontrent les enfants autistes. ont à reconnaître et à communiquer leurs émotions.
Goodwin, qui passe deux jours par semaine au Groden Center, une école pour enfants autistes à Providence, RI, dit qu'un enfant qui semble calme dans une salle de classe peut en fait être au bord de l'explosion. Un enseignant qui essaie d'engager l'enfant dans une activité pourrait involontairement déclencher un comportement agressif qui semble venir de nulle part.
Ces explosions sont souvent le résultat du stress causé par de nouvelles personnes ou situations, des transitions entre des situations ou une hypersensibilité à des stimuli que d'autres pourraient ne pas remarquer, tels que des lumières vacillantes ou des bourdonnements faibles. Les enfants autistes ont ce barrage constant d'informations sensorielles qu'ils ne peuvent pas comprendre, dit Goodwin. Ils ne peuvent pas vous dire : « J'ai du mal à établir un contact visuel en ce moment parce que je peux voir ces lumières vacillantes. »
Goodwin et Picard construisent des appareils qui mesurent des indicateurs fiables de l'excitation du système nerveux, tels que la température et la transpiration. Le dernier prototype est un bandeau anti-transpiration avec deux électrodes qui touchent l'intérieur du poignet. Un léger courant électrique, imperceptible pour le porteur, passe entre les électrodes et traverse la peau. Lorsque la peau transpire, elle conduit mieux l'électricité et le changement de tension qui en résulte peut être mesuré et transmis sans fil à un ordinateur portable, un PDA ou un téléphone portable.
À terme, Goodwin espère créer un indicateur portable tel qu'une épingle qui changerait de couleur en réponse à ces mesures, révélant si un enfant est sur ou sous-stimulé. Enseignants et parents sauraient alors si l'enfant a besoin d'être apaisé (offrir une boisson fraîche est une approche) ou stimulé par une activité énergétique. L'appareil pourrait également aider les enfants à apprendre à reconnaître leurs propres émotions.
Comprendre les autres
L'Initiative Simons, financée par Jim Simons'58 et Marilyn Simons, soutient une douzaine de projets à l'Institut. Il y a très peu de départements de sciences fondamentales avec autant de personnes axées sur l'autisme qu'au MIT, explique John Gabrieli, dont le travail consiste à imager le cerveau des patients autistes pendant qu'ils effectuent des tâches. L'autisme est un trouble du développement si envahissant. Vous pouvez vous y prendre de différentes manières.
Gabrieli et la neuroscientifique du MIT Rebecca Saxe, PhD ‘03, étudient une compétence cognitive particulière : la capacité de faire des déductions sur l’état d’esprit des autres. Chez la plupart des enfants, la théorie de l'esprit se développe vers l'âge de quatre ans, mais les enfants autistes ont généralement du mal à interpréter les états mentaux des autres.
Gabrieli et Saxe l'ont démontré dans une étude sur des adolescents avec et sans syndrome d'Asperger, un trouble à l'extrémité légère du spectre autistique. (Les enfants atteints d'autisme sévère ne peuvent généralement pas gérer le processus d'IRM, qui consiste à rester immobile dans un grand tube pendant toute la durée de l'analyse.) Les chercheurs ont concocté des scénarios moraux et ont demandé aux sujets de juger les personnages impliqués. Dans l'un, la personne A passe du sucre à la personne B et B le met dans son café. Il s'avère qu'il y a de l'arsenic dans le sucrier, et B meurt.
Tout le monde confronté à ce scénario s'accorde à dire que si A était au courant de l'arsenic dans le sucrier, il a fait quelque chose de moralement répréhensible. Si A a passé sans le savoir l'arsenic, cependant, les sujets témoins ne disent pas que A a agi de manière immorale, mais les patients Asperger le font.
Pour la plupart des gens, les intentions sont plus importantes que le résultat, dit Gabrieli. Mais les patients Asperger semblent avoir du mal à séparer les deux. Lui et Saxe utilisent l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle pour rechercher la base neuronale de cette déficience. (Voir technologyreview.com/asperger pour quelques exemples d'images.) Dans des études précédentes, Saxe a montré que la théorie de l'esprit semble être assise dans une région du cerveau appelée jonction temporo-pariétale.
Le neuroscientifique du MIT, Tomaso Poggio, cherche quant à lui une nouvelle façon de classer les symptômes de l'autisme : il programme des systèmes de vision par ordinateur capables d'analyser le comportement, aidant à affiner les diagnostics et permettant potentiellement aux médecins d'adapter les futurs traitements médicamenteux aux patients. Poggio, un neuroscientifique computationnel, affirme que de meilleurs diagnostics sont nécessaires car l'autisme prend une forme différente chez chaque enfant. Avec les maladies mentales, les diagnostics sont très qualitatifs et pas très clairs, dit-il.
Le laboratoire de Poggio a développé un système qui enregistre et analyse quantitativement les comportements chez les souris, mais son adaptation au comportement humain prendra probablement plusieurs années. Avec un tel système, les chercheurs pourraient recueillir des données auprès d'un grand nombre de patients et corréler les différences dans les modes de parole, la coordination motrice, les mouvements oculaires et les temps de réaction avec des mutations génétiques spécifiques.
Cela peut sembler une entreprise énorme, mais de tels efforts sont essentiels pour résoudre le casse-tête de l'autisme, dit Poggio, qui compare la recherche sur l'autisme à la guerre contre le cancer que le président Richard Nixon a déclarée en 1971.
Au début, les gens pensaient que dans quelques années, ce serait résolu. Cela s'est avéré beaucoup plus compliqué, dit-il. Mais dans le processus, beaucoup a été appris, non seulement sur le cancer mais aussi sur la biologie moléculaire en général. La tentative de démêler l'autisme pourrait être similaire, dit-il : je crois que le problème peut être résolu au moins dans une certaine mesure, donc je pense que nous devons essayer.