Combinaisons gagnantes

Dans un modeste immeuble de bureaux de deux étages au cœur de la Silicon Valley, une série d'expériences qui pourraient changer à jamais la façon dont les scientifiques recherchent de nouveaux matériaux se déroule. Dans un laboratoire, un bras robotique scellé dans une chambre à vide de la taille d'une table est déterminé à synthétiser des composés électroniques. Le robot sélectionne une plaquette en céramique à partir de ce qui ressemble à une petite pile de disques compacts et tire la plaquette vers une chambre centrale à un pied de distance. Un faisceau d'électrons fait exploser le disque, soufflant de la vapeur de céramique contre de minuscules carrés sur une plaquette de silicium brillante. Les volets à l'intérieur de la chambre à vide s'ouvrent et se ferment pour contrôler précisément la quantité de vapeur qui atteint chaque carré. Le robot range le premier disque en céramique et en sélectionne un autre. Le processus est répété jusqu'à ce que la plaquette argentée soit recouverte de carrés sombres, chacun étant un nouveau supraconducteur potentiel à haute température.

Au bout du couloir, un autre petit bras robotique se déplace d'avant en arrière sur un plan de travail. La pointe en forme d'aiguille du bras injecte quelques gouttes dans des dizaines de puits placés dans un plateau en plastique de la taille d'un livre de poche. Chaque puits contient un mélange différent de produits chimiques et, avant longtemps, chacun contiendra un type de plastique jamais fabriqué auparavant. L'un de ces nouveaux polymères pourrait devenir un matériau de choix pour les structures à haute résistance, l'isolation électrique ou les implants biologiques.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mai 1998

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Bienvenue au siège d'une startup appelée Symyx et peut-être dans le futur de la prospection de matériaux. Dans cette nouvelle stratégie, empruntée à la chimie et à la biotechnologie, les machines automatisées synthétisent et passent rapidement au crible des dizaines à des dizaines de milliers de nouveaux matériaux dans l'espoir de toucher la saleté. C'est un grand changement par rapport à la façon dont les scientifiques des matériaux ont traditionnellement travaillé, en suivant des recettes précises - et des poussées d'inspiration occasionnelles - pour mélanger des produits chimiques dans des tubes à essai en préparant péniblement de nouveaux matériaux un à la fois.

S'inspirer de la nature

Bien que Weinberg et ses collègues de Symyx soient les premiers à essayer d'appliquer commercialement des techniques combinatoires à la recherche sur les matériaux, ils n'ont pas inventé le processus. En fait, ils ont été battus de quelques milliards d'années par un innovateur très créatif : Evolution. Les cellules ont la capacité de créer une grande variété de molécules basées sur un nombre limité de blocs de construction, puis de sélectionner celles qui fonctionnent le mieux. Dans ce processus évolutif familier, les cellules créent une énorme variété de molécules d'ADN et de protéines en organisant des blocs de construction communs dans un ordre différent. La sélection naturelle fait le reste.

À partir du début des années 1980, les chercheurs ont commencé à imiter l'exemple de la nature. Ils ont commencé à créer des collections de peptides-protéines courtes qui peuvent se lier aux récepteurs cellulaires et ainsi réguler la fonction cellulaire. L'efficacité de cette régulation dépend de la force avec laquelle un peptide se lie à un récepteur, qui lui-même dépend de l'obtention de la bonne séquence de blocs de construction peptidiques, les acides aminés. Les chercheurs ont inventé plusieurs méthodes qui ont permis d'organiser les acides aminés dans différentes combinaisons et de suivre les produits qu'ils fabriquaient. Ils ont découvert qu'ils pouvaient facilement créer des milliers de peptides dans rien de plat. En testant l'activité de ces composés dans les cellules, les chercheurs pourraient rapidement se concentrer sur le peptide le plus chimiquement actif et déterminer sa structure.

Ces premiers succès n'ont pas gagné beaucoup de conversions parmi ceux qui conçoivent de nouveaux médicaments thérapeutiques pour gagner leur vie. Il y avait une énorme résistance de la part des chimistes médicinaux au début, explique Joseph Hogan, fondateur et directeur scientifique de la startup combinatoire basée à ArQule-a Medford, Massachusetts. Ils pensaient que c'était complètement inélégant et laid par rapport à l'approche traditionnelle consistant à concevoir rationnellement puis à synthétiser minutieusement des composés.

L'approche s'est également heurtée à des limites pratiques. Parce que les enzymes de l'estomac décomposent les peptides, la plupart des chercheurs les considéraient comme de mauvais médicaments. Mais l'idée était dans l'air, et peu de temps après, de nouvelles équipes de recherche ont montré que la stratégie de base pouvait aller au-delà des peptides et produire de petits composés organiques similaires à ceux qui composent la plupart des médicaments.

Au début des années 1990, l'engouement pour la chimie à grande vitesse balayait l'industrie pharmaceutique. Des startups ont vu le jour pour commercialiser un savoir-faire combinatoire. Riches de centaines de millions de dollars d'investisseurs, ces sociétés ont entrepris de créer des bibliothèques de médicaments potentiels avec autant de composés que les grandes sociétés pharmaceutiques en avaient accumulé dans leurs étagères au cours des 100 dernières années. Pour ne pas être en reste, les grandes sociétés pharmaceutiques, telles que Glaxo Wellcome et Merck, se sont lancées dans la mêlée en lançant leurs propres efforts de recherche combinatoire et en concluant des accords avec des startups de chimie combinatoire. Au milieu des années 1980, les traditionalistes se moquaient de l'idée de la synthèse combinatoire de drogues, dit Weinberg. Mais ils ne rient pas maintenant.

Retour vers le futur

Schultz fait le pari que pour la science des matériaux, le présent ressemble à nouveau à la fin des années 1980. En 1995, Schultz, un chimiste de Berkeley qui occupe un poste conjoint au Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), s'est associé au physicien du LBNL Xiao Dong Xiang et à d'autres pour créer une bibliothèque combinatoire de matériaux plutôt que de médicaments candidats. Le groupe a d'abord fabriqué des réseaux de 128 composés différents, chacun étant un supraconducteur potentiel à haute température, et chacun un minuscule point de seulement 200 millionièmes de mètre de diamètre. L'équipe de Berkeley et d'autres ont ensuite créé des bibliothèques de phosphores, de matériaux de stockage de données, de polymères, de catalyseurs et même de dispositifs électroniques.

Pour tous ces matériaux divers, la stratégie de base est la même : faire beaucoup de composés à la fois, puis les scanner simultanément pour voir lequel fonctionne le mieux. Pour fabriquer le réseau supraconducteur, par exemple, l'équipe de Berkeley a pulvérisé sept oxydes inorganiques différents un à la fois à travers un masque. En utilisant une série de masques différents pour contrôler le dépôt de chaque oxyde, les chercheurs ont créé un damier de composés dans lequel chaque carré de 200 microns sur le plateau contenait une combinaison différente d'éléments. La puce entière a ensuite été traitée et criblée pour l'activité.

Mais faire de tels tableaux s'avère être la partie facile ; il est beaucoup plus difficile de choisir les gagnants. Cela ne fait pas beaucoup de différence si vous pouvez fabriquer 100 000 composés à la fois si vous devez encore les tester un par un, explique le chimiste de l'Université Brandeis, Gregory Petsko, qui est également conseiller scientifique d'ArQule. Les méthodes de dépistage rapide sont largement disponibles dans la recherche sur la découverte de médicaments pour détecter l'activité biologique souhaitée. Mais des écrans équivalents pour mesurer la plupart des propriétés physiques, telles que la flexibilité et la conductivité électrique, n'existent tout simplement pas encore.

Comment mesurer la résistance d'un nanogramme de matériau ? demande Luke Schneider, qui dirige l'effort combinatoire chez SRI International, une société de conseil et de recherche à Menlo Park, en Californie. Personne n'a encore développé cette technologie. De plus, les approches combinatoires nécessitent des mesures de milliers de composés à la fois. Il y a une toute nouvelle technologie qui doit être construite, dit Schneider.

Plusieurs groupes essaient de développer des méthodes pratiques pour tester rapidement les propriétés d'énormes lots de différents matériaux. Symyx a trouvé son nouveau phosphore bleu plus tôt cette année en projetant simplement de la lumière ultraviolette sur une gamme de phosphores candidats pour voir lequel brillait le plus. D'autres écrans à grande vitesse sont en préparation. L'année dernière, Xiang et ses collègues du LBNL ont inventé un nouveau microscope à balayage à grande vitesse qu'ils utilisent pour cribler des matrices pour les propriétés électroniques. Richard Wilson et ses collègues de l'Université de Houston ont expérimenté un capteur infrarouge pour suivre l'activité de réseaux de catalyseurs en examinant la chaleur dégagée lors des réactions.

Bien que la chasse soit ouverte pour de nouveaux écrans, la majeure partie du succès dans le développement de matériaux combinatoires est venue de la conception de bibliothèques de nouveaux composés intéressants. Récemment, l'équipe de Berkeley a jalonné un nouveau territoire en signalant le premier réseau combinatoire d'appareils électroniques. Dans ce cas, les chercheurs ont fabriqué des dispositifs simples appelés condensateurs ferroélectriques, utilisés pour stocker des informations sous forme de paquets de charge électrique sur des puces informatiques DRAM (mémoire dynamique à accès aléatoire). Les sociétés informatiques espèrent réduire les puces DRAM à des dimensions encore plus petites. Mais les matériaux actuellement utilisés pour confiner la charge électrique échouent lorsqu'ils sont trop minces, ce qui fait que le courant s'échappe comme l'eau d'un seau qui fuit.

Pour trouver de nouveaux seaux qui fuient moins, Xiang et ses collègues ont construit un réseau de plusieurs milliers de condensateurs, chacun avec une couche de confinement de charge constituée d'un alliage céramique légèrement différent. Le groupe a découvert qu'une combinaison particulière de baryum, de strontium et de titane, enrichie d'une touche de tungstène, était la meilleure à ce jour pour arrêter la fuite. Le nouveau matériau n'est pas susceptible de se retrouver immédiatement dans les appareils car il doit encore faire ses preuves pour d'autres raisons, telles que l'adéquation avec les pratiques actuelles de fabrication de puces. Mais il offre une nouvelle piste prometteuse.
Bien que les condensateurs et les phosphores soient des cibles tentantes pour ces méthodes combinatoires révolutionnaires, le gros gain pourrait s'avérer être des catalyseurs. Les catalyseurs sont la clé d'une myriade de processus commerciaux, allant de la fabrication de plastique à la production de produits chimiques en grande quantité aux dispositifs de contrôle des émissions dans les voitures. Proposez un catalyseur pour fabriquer un plastique de meilleure qualité ou moins cher, et vous gagnerez gros. Vous pouvez fausser les marchés avec ces choses, dit Hogan.

Malgré les incitations économiques, les chercheurs ont du mal à concevoir des catalyseurs. La catalyse est un processus notoirement complexe, et les catalyseurs sont des créatures capricieuses ; chacun fonctionne mieux dans son propre ensemble de conditions, telles que la température, la pression et les concentrations de réactifs. Il est extrêmement difficile de déterminer comment ces variables affectent le catalyseur. En conséquence, la chimie des polymères a longtemps été en partie une science et une partie de l'art, les chimistes s'appuyant fortement sur l'intuition - et la chance pure - pour trouver de nouveaux catalyseurs. Personne ne sait comment concevoir le catalyseur idéal à partir de zéro, dit Petsko.

La complexité des matériaux fait de la découverte de nouveaux catalyseurs un terrain d'essai privilégié pour les chimistes combinatoires. En 1996, des chercheurs dirigés par Amir Hoyveda et Marc Snapper du Boston College ont produit l'un des premiers rapports sur la création de bibliothèques de différents catalyseurs. Et maintenant, à peu près tout le monde, y compris Symyx, ArQule, SRI et DuPont, essaient de faire la même chose.

Encore des obstacles

Malgré les progrès, la chimie combinatoire doit encore faire ses preuves dans la recherche sur les matériaux. Et tandis que les méthodes combinatoires sont passées de l'étrangeté scientifique à l'étoile montante du secteur pharmaceutique en quelques années, le succès dans l'industrie des matériaux pourrait être plus difficile à atteindre.

Il s'avère que le dépistage rapide n'est pas le seul casse-tête. Les chercheurs doivent également proposer des méthodes plus rapides pour déterminer la structure moléculaire exacte de chaque composé. Cela est particulièrement difficile pour les matériaux cristallins tels que les supraconducteurs à haute température, explique Xiang. Même si les scientifiques connaissent la composition chimique exacte d'un carré du réseau, le matériau peut adopter une variété de structures, de la même manière que les précipitations peuvent tomber sous forme de pluie, de grêle ou de neige.

Et au-delà de ces obstacles à la recherche, des défis de commercialisation encore plus redoutables se profilent. Trouver un bon matériau ne suffit pas, dit Xiang. Les chercheurs doivent trouver comment augmenter la production de nanogrammes à des tonnes. Même si une substance peut être produite en quantités relativement importantes, les matériaux en vrac se comportent souvent très différemment des films minces. Un composé qui agit comme un supraconducteur à haute température lorsqu'il s'agit d'un film mince peut se comporter complètement différemment d'une poudre en vrac. Il y a beaucoup de simples sceptiques qui se demandent [si] tout cela peut être fait, dit Bob Ezzell, chimiste chez Dow Chemical.

Beaucoup ne veulent pas prendre de risque. La plupart des directeurs de recherche ayant des responsabilités budgétaires ne veulent pas parier sur une technologie non prouvée, explique Gerald Koermer, chimiste chez Engelhard. Leur tendance est de se retenir.

Mais les partisans de la combinatoire ne sont pas découragés. La technologie, selon Schneider de SRI, intensifie la course aux armements pour la recherche, permettant à ses utilisateurs de proposer de nouveaux produits plus rapidement et moins cher que leurs concurrents. Et dans une entreprise où les gagnants et les perdants sont souvent déterminés par le tribunal des brevets, la chimie combinatoire pourrait permettre aux entreprises de créer des droits sur de nouvelles technologies avant même que d'autres n'aient vent d'un domaine émergent, explique Schneider. Dans un brevet initial, il est très difficile de couvrir tout ce que vous voudriez couvrir, explique Schneider. En accélérant le processus de découverte, dit-il, la chimie combinatoire vous permet de couvrir une plus grande partie du monde.

Le processus fonctionne également en sens inverse. Cela permet également à votre concurrent de contourner plus facilement votre technologie, en lui permettant d'explorer rapidement des centaines ou des milliers de composés alternatifs à ceux déjà sur le marché, explique Schneider. En conséquence, Schneider pense que dans un avenir proche, les entreprises de produits chimiques et de matériaux seront plus ou moins contraintes d'utiliser des efforts combinatoires pour empêcher leurs concurrents de pirater leurs activités principales.

Tout le monde peut deviner quand cela arrivera. Et il faudra un changement radical de mentalité. La recherche n'a vraiment pas beaucoup changé depuis Madame Curie, dit Schneider. La chimie combinatoire, ajoute-t-il, représente un changement majeur dans l'état d'esprit de la recherche. Il est difficile d'amener les gens à faire ce changement. Pour que les chercheurs soient convaincus que la chimie combinatoire est la vague d'avenir pour la science des matériaux et pas seulement une houle passagère, cela va vraiment prendre un coup, dit Schneider. Mais si et quand quelqu'un obtient ce premier gros succès, dit-il, tout le monde suivra et dira: Dieu, je ne peux pas croire que nous n'avons pas fait cela depuis le début.

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