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Ce scientifique a-t-il enfin trouvé la fontaine de jouvence ?
La modification de l'épigénome, qui active et désactive nos gènes, pourrait être l'élixir de la vie.
8 août 2019
Carlos Izpisua Belmonte Christie il y a une cloche
La souris noire sur l'écran s'étale sur le ventre, le dos voûté, clignotant mais autrement immobile. Ses organes sont défaillants. Il semble être à quelques jours de la mort. Il est atteint de progeria, une maladie du vieillissement accéléré, causée par une mutation génétique. Il n'a que trois mois.
Je suis dans le laboratoire de Juan Carlos Izpisúa Belmonte, un Espagnol qui travaille au Gene Expression Laboratory du Salk Institute for Biological Studies de San Diego, et qui me montre ensuite quelque chose de difficile à croire. C'est la même souris, vive et active, après avoir été traitée avec un mélange anti-âge. Ça rajeunit complètement, me dit Izpisúa Belmonte avec un sourire malicieux. Si vous regardez à l'intérieur, évidemment, tous les organes, toutes les cellules sont plus jeunes.
Cette histoire faisait partie de notre numéro de septembre 2019
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Izpisúa Belmonte, une scientifique avisée et à la voix douce, a accès à un pouvoir inconcevable. Ces souris, semble-t-il, ont bu à une fontaine de jouvence. Izpisúa Belmonte peut rajeunir les animaux vieillissants et mourants. Il peut remonter le temps. Mais aussi vite qu'il m'épate, il met un frein à l'excitation. Le traitement de rajeunissement utilisé sur les souris était si puissant qu'elles sont soit mortes après trois ou quatre jours à cause d'un dysfonctionnement cellulaire, soit ont développé des tumeurs qui les ont tuées plus tard. Une overdose de jeunesse, pourrait-on dire.
L'outil puissant que les chercheurs ont appliqué à la souris s'appelle la reprogrammation. C'est un moyen de réinitialiser les soi-disant marques épigénétiques du corps : des interrupteurs chimiques dans une cellule qui déterminent lesquels de ses gènes sont activés et lesquels sont désactivés. Effacez ces marques et une cellule peut oublier si elle a déjà été une cellule cutanée ou osseuse, et revenir à un état embryonnaire beaucoup plus primitif. La technique est fréquemment utilisée par les laboratoires pour fabriquer des cellules souches. Mais Izpisúa Belmonte est à l'avant-garde des scientifiques qui veulent appliquer la reprogrammation à des animaux entiers et, s'ils peuvent la contrôler avec précision, à des corps humains.
Izpisúa Belmonte pense que la reprogrammation épigénétique peut s'avérer être un élixir de vie qui prolongera considérablement la durée de vie humaine. L'espérance de vie a plus que doublé dans le monde développé au cours des deux derniers siècles. Grâce aux vaccins pour enfants, aux ceintures de sécurité, etc., plus de personnes que jamais atteignent la vieillesse naturelle. Mais il y a une limite à la durée de vie de quelqu'un, ce qui, selon Izpisúa Belmonte, est dû au fait que notre corps s'use à cause de la décomposition et de la détérioration inévitables. Le vieillissement, écrit-il, n'est rien d'autre que des aberrations moléculaires qui se produisent au niveau cellulaire. C'est, dit-il, une guerre contre l'entropie qu'aucun individu n'a jamais gagnée.
Je pense que l'enfant qui vivra jusqu'à 130 ans est déjà avec nous. Il est déjà né. Je suis convaincu.
Mais chaque génération apporte de nouvelles possibilités, car l'épigénome est réinitialisé lors de la reproduction lorsqu'un nouvel embryon se forme. Le clonage profite également de la reprogrammation : un veau cloné à partir d'un taureau adulte contient le même ADN que le parent, juste rafraîchi. Dans les deux cas, la progéniture naît sans les aberrations accumulées auxquelles Izpisúa Belmonte fait référence.
Ce que propose Izpisúa Belmonte, c'est d'aller encore plus loin et d'inverser les aberrations liées au vieillissement sans avoir à créer un nouvel individu. Parmi ceux-ci figurent des modifications de nos marques épigénétiques - des groupes chimiques appelés histones et marques de méthylation, qui s'enroulent autour de l'ADN d'une cellule et fonctionnent comme des interrupteurs marche/arrêt pour les gènes. L'accumulation de ces changements entraîne un fonctionnement moins efficace des cellules à mesure que nous vieillissons, et certains scientifiques, dont Izpisúa Belmonte, pensent qu'ils pourraient expliquer en partie pourquoi nous vieillissons. Si tel est le cas, inverser ces changements épigénétiques par la reprogrammation peut nous permettre de faire reculer le vieillissement lui-même.
Izpisúa Belmonte prévient que les ajustements épigénétiques ne vous feront pas vivre éternellement, mais ils pourraient retarder votre date d'expiration. Selon lui, il n'y a aucune raison de penser que nous ne pouvons pas prolonger la durée de vie humaine de 30 à 50 ans supplémentaires, au moins. Je pense que l'enfant qui vivra jusqu'à 130 ans est déjà avec nous, dit Izpisúa Belmonte. Il est déjà né. Je suis convaincu.
Un pot avec une solution de coloration utilisée pour étudier les tissus. Christie hemm klok
Facteurs de jeunesse
Le traitement qu'Izpisúa Belmonte a donné à ses souris est basé sur une découverte lauréate du prix Nobel du scientifique japonais des cellules souches Shinya Yamanaka. À partir de 2006, Yamanaka a démontré comment l'ajout de seulement quatre protéines à des cellules humaines adultes pouvait les reprogrammer afin qu'elles ressemblent et agissent comme celles d'un embryon nouvellement formé. Ces protéines, appelées facteurs Yamanaka, fonctionnent en effaçant les marques épigénétiques dans une cellule, lui donnant un nouveau départ.
Il a reculé dans le temps, dit Izpisúa Belmonte. Toutes les marques de méthylation, ces interrupteurs épigénétiques, sont effacées, ajoute-t-il. Ensuite, vous recommencez la vie. Même les cellules de la peau des centenaires, ont découvert les scientifiques, peuvent être ramenées à un état primitif et jeune. Les cellules artificiellement reprogrammées sont appelées cellules souches pluripotentes induites, ou IPSC. Comme les cellules souches des embryons, elles peuvent ensuite se transformer en n'importe quel type de cellule corporelle - peau, os, muscle, etc. - si elles reçoivent les bons signaux chimiques.
Pour de nombreux scientifiques, la découverte de Yamanaka était principalement prometteuse comme moyen de fabriquer des tissus de remplacement à utiliser dans de nouveaux types de traitements de transplantation. Au Japon, des chercheurs ont commencé un effort pour reprogrammer les cellules d'une femme japonaise de 80 ans atteinte d'une maladie cécitante, la dégénérescence maculaire. Ils ont pu prélever un échantillon de ses cellules, les ramener à l'état embryonnaire avec les facteurs de Yamanaka, puis les diriger pour qu'elles deviennent des cellules rétiniennes. En 2014, la femme est devenue la première personne à recevoir une greffe d'un tel tissu fabriqué en laboratoire. Cela n'a pas rendu sa vision plus nette, mais elle l'a signalée comme étant plus lumineuse et elle a cessé de se détériorer.
Carnets et tubes à centrifuger vides des expériences d'Izpisúa Belmonte. Christie Hemm Klok
Avant cela, cependant, les chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer avaient déjà poussé la technologie dans une nouvelle direction lorsqu'ils ont étudié des souris dont les génomes abritaient des copies supplémentaires des facteurs Yamanaka. En les activant, ils ont démontré que la reprogrammation cellulaire pouvait en fait se produire à l'intérieur du corps d'un animal adulte, et pas seulement dans une boîte de laboratoire.
L'expérience a suggéré une toute nouvelle forme de médecine. Vous pourriez potentiellement rajeunir tout le corps d'une personne. Mais cela a également souligné les dangers. Enlevez trop de marques de méthylation et d'autres empreintes de l'épigénome et vos cellules perdent essentiellement leur identité, explique Pradeep Reddy, chercheur à Salk qui a travaillé sur ces expériences avec Izpisúa Belmonte. Vous effacez leur mémoire. Ces ardoises vierges cellulaires peuvent se transformer en une cellule mature et fonctionnelle, ou en une cellule qui ne développe jamais la capacité d'accomplir la tâche qui lui est assignée. Il peut également devenir une cellule cancéreuse.
C'est pourquoi les souris que j'ai vues dans le laboratoire d'Izpisúa Belmonte étaient sujettes à la germination de tumeurs. Il a prouvé qu'une reprogrammation cellulaire s'était effectivement produite à l'intérieur de leur corps, mais les résultats étaient généralement fatals.
Izpisúa Belmonte pensait qu'il pourrait y avoir un moyen de donner aux souris une dose moins mortelle de reprogrammation. Il s'est inspiré des salamandres, qui peuvent repousser un bras ou une queue. Les chercheurs n'ont pas encore déterminé exactement comment les amphibiens font cela, mais une théorie est que cela se produit par un processus de réinitialisation épigénétique similaire à ce que les facteurs Yamanaka réalisent, bien que de portée plus limitée. Avec les salamandres, leurs cellules remontent un peu dans le temps, explique Izpisúa Belmonte.
Pourrait-on faire la même chose à un animal entier ? Pourrait-il être rajeuni juste assez ?
En 2016, l'équipe a mis au point un moyen de rembobiner partiellement les cellules chez les souris atteintes de progeria. Ils ont génétiquement modifié les souris pour produire les facteurs Yamanaka dans leur corps, tout comme les chercheurs espagnols l'avaient fait ; mais cette fois, les souris ne produiraient ces facteurs que lorsqu'elles recevraient un antibiotique, la doxycycline.
Dans le laboratoire d'Izpisúa Belmonte, certaines souris ont été autorisées à boire de l'eau contenant de la doxycycline en continu. Dans une autre expérience, d'autres ne l'ont eu que deux jours sur sept. Lorsque vous leur donnez … de la doxycycline, l'expression des gènes commence, explique Reddy. Au moment où vous l'enlevez, l'expression des gènes s'arrête. Vous pouvez facilement l'activer ou le désactiver.
Les souris qui buvaient le plus, comme celle qu'Izpisúa Belmonte m'a montrée, sont rapidement mortes. Mais les souris qui ont bu une dose limitée n'ont pas développé de tumeurs. Au lieu de cela, ils sont devenus plus robustes physiquement, leurs reins et leur rate fonctionnaient mieux et leur cœur battait plus fort.
Au total, les souris traitées ont également vécu 30 % plus longtemps que leurs congénères. C'était l'avantage, dit Izpisúa Belmonte. Nous ne tuons pas la souris. Nous ne générons pas de tumeurs, mais nous avons notre rajeunissement.
Izpisúa Belmonte au travail. Christie Hemm Klok
Fontaine de jouvence
Lorsque Izpisúa Belmonte a publié son rapport dans la revue Cell, décrivant les souris rajeunies, il a semblé à certains que Ponce de Leon avait enfin repéré la fontaine de jouvence. Je pense que l'article d'Izpisúa Belmonte a réveillé beaucoup de gens, déclare Michael West, PDG d'AgeX, qui recherche une technologie similaire d'inversion du vieillissement. Tout d'un coup, tous les leaders de la recherche sur le vieillissement se disent: 'Oh, mon Dieu, cela pourrait fonctionner dans le corps humain.'
Pour West, la technologie offre la perspective que les humains, comme les salamandres, pourraient régénérer des tissus ou des organes endommagés. Les humains ont aussi cette capacité, lorsque nous nous formons pour la première fois, dit-il. Donc, si nous pouvons réveiller ces chemins... wow !
Pour d'autres, cependant, les preuves du rajeunissement n'en sont qu'à leurs balbutiements. Jan Vijg, président du département de génétique de l'Albert Einstein College of Medicine à New York, explique que le vieillissement consiste en des centaines de processus différents auxquels des solutions simples sont peu probables. Théoriquement, pense-t-il, la science peut créer des processus si puissants qu'ils pourraient remplacer tous les autres. Mais il ajoute: Nous ne le savons pas pour le moment.
Un doute encore plus large est de savoir si les changements épigénétiques qu'Izpisúa Belmonte inverse dans son laboratoire sont vraiment la cause du vieillissement ou juste un signe de celui-ci - l'équivalent des rides dans le vieillissement cutané. Si tel est le cas, le traitement d'Izpisúa Belmonte pourrait ressembler à un lissage des rides, un effet purement cosmétique. Nous n'avons aucun moyen de savoir, et il n'y a vraiment aucune preuve, que la méthylation de l'ADN [est] à l'origine du vieillissement de ces cellules, déclare John Greally, un autre professeur à Einstein. L'idée que si je change ces méthylations d'ADN, j'influencerai le vieillissement, dit-il, a des drapeaux rouges partout.
Une autre question fondamentale plane sur les découvertes d'Izpisúa Belmonte : s'il a réussi à rajeunir des souris avec de la progeria, il ne l'a pas fait chez des animaux d'âge normal. La progeria est une maladie due à une seule mutation de l'ADN. Le vieillissement naturel est beaucoup plus complexe, explique Vittorio Sebastiano, professeur adjoint à l'Institut de Stanford pour la biologie des cellules souches et la médecine régénérative. La technique de rajeunissement fonctionnerait-elle chez les animaux naturellement âgés et dans les cellules humaines ? Il dit que les recherches d'Izpisúa Belmonte laissent jusqu'à présent cette question cruciale sans réponse.
L'équipe d'Izpisúa Belmonte travaille pour y répondre. Des expériences pour rajeunir des souris normales sont en cours. Mais comme les souris normales vivent jusqu'à deux ans et demi, alors que celles atteintes de progeria vivent trois mois, les preuves mettent plus de temps à se rassembler. Et si nous devons modifier une condition expérimentale, dit Reddy, alors tout le cycle devra être répété.
Âge d'édition
Le rajeunissement en gros est donc encore loin, s'il viendra un jour. Mais des versions plus limitées de celui-ci, ciblées sur certaines maladies du vieillissement, pourraient être disponibles d'ici quelques années.
Si les facteurs Yamanaka sont comme un fusil à dispersion qui efface toutes les marques épigénétiques associées au vieillissement, les techniques actuellement développées à Salk et dans d'autres laboratoires ressemblent davantage à des fusils de sniper. L'objectif est de permettre aux chercheurs de désactiver un gène spécifique qui cause une maladie ou d'activer un autre gène qui peut l'atténuer.
Le laboratoire d'Izpisúa Belmonte à l'Institut Salk. Christie Hemm Klok
Hsin-Kai Liao et Fumiyuki Hatanaka ont passé quatre ans dans le laboratoire d'Izpisúa Belmonte à adapter CRISPR-Cas9, le célèbre système d'édition d'ADN, pour agir à la place comme un bouton de contrôle du volume. Alors que le CRISPR original permet aux chercheurs d'éliminer un gène indésirable, l'outil adapté leur permet de laisser le code génétique intact mais de déterminer si un gène est activé ou désactivé.
Le laboratoire a testé cet outil sur des souris atteintes de dystrophie musculaire, dépourvues d'un gène essentiel au maintien des muscles. À l'aide de l'éditeur d'épigénome, les chercheurs ont augmenté la sortie d'un autre gène qui peut jouer un rôle de substitution. Les souris qu'ils ont traitées ont mieux réussi les tests de préhension et leurs muscles étaient devenus beaucoup plus gros, se souvient Liao.
Un autre résultat de ce genre est venu d'au-delà du campus de Salk, à l'Université de Californie à Irvine. Le chercheur Marcelo Wood affirme que l'activation d'un seul gène chez de vieilles souris améliore leur mémoire dans un test impliquant des objets en mouvement. Nous avons restauré la fonction de mémoire à long terme chez ces animaux, explique Wood, qui a publié les résultats dans Nature Communications. Après la suppression d'un seul bloc épigénétique, dit Wood, les gènes de la mémoire se déclenchent tous. Maintenant, cet animal encode parfaitement cette information directement dans la mémoire à long terme.
Je pense que revenir en arrière est une façon appropriée de l'expliquer.
De même, des chercheurs de l'Université Duke ont développé une technique d'édition épigénétique (pas encore testée sur des animaux) pour baisser le volume d'un gène impliqué dans la maladie de Parkinson. Une autre équipe de Duke a fait baisser le taux de cholestérol chez la souris en désactivant un gène qui le régule. Le laboratoire d'Izpisúa Belmonte lui-même, en plus d'expérimenter la dystrophie musculaire, a travaillé sur la réduction des symptômes du diabète, des maladies rénales et de la perte de cartilage osseux, en utilisant des méthodes similaires.
Les premiers tests humains de ces techniques devraient avoir lieu dans les prochaines années. Deux entreprises qui poursuivent la technologie sont AgeX et Turn Biotechnologies, une startup cofondée par Sebastiano de Stanford. AgeX, dit West, son PDG, cherche à cibler les tissus cardiaques, tandis que Turn, selon Sebastiano, commencera par demander une autorisation réglementaire pour tester des traitements contre l'arthrose et la perte musculaire liée au vieillissement.
Pendant ce temps, GenuCure, une société de biotechnologie fondée par Ilir Dubova, un ancien chercheur de Salk, collecte des fonds pour poursuivre une idée de rajeunissement du cartilage. La société a un cocktail, dit Dubova, qui sera injecté dans la capsule du genou des personnes souffrant d'arthrose, peut-être une ou deux fois par an. Un tel traitement pourrait remplacer les coûteuses chirurgies de remplacement du genou.
Après l'injection, ces… gènes réduits au silence en raison du vieillissement seraient activés, grâce à notre sorcellerie, et déclencheraient le processus de rajeunissement des tissus, explique Dubova. Je pense que revenir en arrière est une façon appropriée de l'expliquer.
Erika Hayasaki est boursière Alicia Patterson en rapport scientifique et environnemental.