Calcul biologique

Les microprocesseurs à base de silicium d'aujourd'hui sont fabriqués dans les conditions les plus strictes. Des filtres massifs nettoient l'air de la poussière et de l'humidité, les travailleurs enfilent un équipement semblable à une combinaison spatiale et les systèmes résultants sont micro-testés pour la plus petite imperfection. Mais dans une poignée de laboratoires à travers le pays, les chercheurs construisent ce qu'ils espèrent être certains des ordinateurs de demain dans des environnements qui sont loin des béchers stériles, des tubes à essai et des boîtes de Pétri pleines de bactéries. En termes simples, ces scientifiques cherchent à créer des cellules capables de calculer, dotées de gènes intelligents capables d'ajouter des nombres, de stocker les résultats dans une sorte de banque de mémoire, de garder le temps et peut-être même un jour d'exécuter des programmes simples.

Toutes ces opérations ressemblent à ce que font les ordinateurs d'aujourd'hui. Pourtant, ces systèmes biologiques pourraient ouvrir un tout autre domaine informatique. C'est une erreur d'envisager le type de calcul que nous envisageons pour les cellules vivantes comme un remplacement pour les types d'ordinateurs que nous avons maintenant, déclare Tom Knight, chercheur au laboratoire d'intelligence artificielle du MIT et l'un des leaders du mouvement bioinformatique. Knight dit que ces nouveaux ordinateurs seront un moyen de combler le fossé avec le monde chimique. Considérez-le plutôt comme un ordinateur de contrôle de processus. L'ordinateur qui gère une usine chimique. L'ordinateur qui fabrique votre bière pour vous.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mai 2000

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En tant que pont vers le monde chimique, la bioinformatique est un naturel. Tout d'abord, c'est extrêmement rentable. Une fois que vous avez programmé une seule cellule, vous pouvez en cultiver des milliards de plus pour le coût de solutions nutritives simples et le temps d'un technicien de laboratoire. Deuxièmement, les bio-ordinateurs pourraient finalement être beaucoup plus fiables que les ordinateurs construits à partir de fils et de silicium, pour la même raison que notre cerveau peut survivre à la mort de millions de cellules et continuer à fonctionner, tandis que votre PC alimenté par un Pentium se bloquera si vous couper un fil. Mais le facteur décisif est que chaque cellule dispose d'une usine chimique miniature à sa disposition : une fois l'organisme programmé, pratiquement n'importe quel produit chimique biologique pourrait être synthétisé à volonté. C'est pourquoi Knight envisage des bio-ordinateurs exécutant toutes sortes de systèmes biochimiques et agissant pour relier les technologies de l'information et la biotechnologie.

Toutes ces opérations ressemblent à ce que font les ordinateurs d'aujourd'hui. Pourtant, ces systèmes biologiques pourraient ouvrir un tout autre domaine informatique. C'est une erreur d'envisager le type de calcul que nous envisageons pour les cellules vivantes comme un remplacement pour les types d'ordinateurs que nous avons maintenant, déclare Tom Knight, chercheur au laboratoire d'intelligence artificielle du MIT et l'un des leaders du mouvement bioinformatique. Knight dit que ces nouveaux ordinateurs seront un moyen de combler le fossé avec le monde chimique. Considérez-le plutôt comme un ordinateur de contrôle de processus. L'ordinateur qui gère une usine chimique. L'ordinateur qui fabrique votre bière pour vous.

En tant que pont vers le monde chimique, la bioinformatique est un naturel. Tout d'abord, c'est extrêmement rentable. Une fois que vous avez programmé une seule cellule, vous pouvez en cultiver des milliards de plus pour le coût de solutions nutritives simples et le temps d'un technicien de laboratoire. Deuxièmement, les bio-ordinateurs pourraient finalement être beaucoup plus fiables que les ordinateurs construits à partir de fils et de silicium, pour la même raison que notre cerveau peut survivre à la mort de millions de cellules et continuer à fonctionner, tandis que votre PC alimenté par un Pentium se bloquera si vous couper un fil. Mais le facteur décisif est que chaque cellule dispose d'une usine chimique miniature à sa disposition : une fois l'organisme programmé, pratiquement n'importe quel produit chimique biologique pourrait être synthétisé à volonté. C'est pourquoi Knight envisage des bio-ordinateurs exécutant toutes sortes de systèmes biochimiques et agissant pour relier les technologies de l'information et la biotechnologie.

Réaliser cette vision, cependant, va prendre un certain temps. Aujourd'hui, un ordinateur de bureau type peut stocker 50 milliards de bits d'informations. À titre de comparaison, Tim Gardner, un étudiant diplômé de l'Université de Boston, a récemment créé un système génétique qui peut stocker un seul bit d'information, soit un 1 soit un 0. Sur une chronologie de l'innovation, les programmeurs microbiens d'aujourd'hui sont à peu près là où les pionniers de l'informatique étaient dans les années 1920, quand ils ont construit les premiers ordinateurs numériques.

En effet, il est tentant de rejeter cette recherche comme une curiosité académique, quelque chose comme la construction d'un ordinateur à partir de Tinker Toys. Mais si le projet réussit, les résultats pourraient être stupéfiants. Au lieu d'isoler minutieusement les protéines, de cartographier les gènes et d'essayer de décoder les secrets de la nature, les bio-ingénieurs pourraient simplement programmer les cellules pour qu'elles fassent ce qu'elles souhaitent, par exemple, injecter de l'insuline au besoin dans le sang d'un diabétique, de la même manière qu'un programmeur peut manipuler les fonctions de un ordinateur. Les machines biologiques pourraient inaugurer un tout nouveau monde de contrôle chimique.

À long terme, selon Knight et d'autres, la bioinformatique pourrait créer des pansements actifs capables d'analyser une blessure et de guérir les dommages. La technologie pourrait être utilisée pour programmer des spores bactériennes qui resteraient dormantes dans le sol jusqu'à ce qu'un déversement chimique se produise, moment auquel les bactéries se réveilleraient, se multiplieraient, mangeraient les produits chimiques et retourneraient à la dormance.

À court terme, peut-être dans cinq ans, un soldat pourrait être porteur d'un dispositif de biopuce qui pourrait détecter la libération d'une toxine ou d'un agent, explique James Collins, professeur de génie biomédical à l'Université de Boston, un autre acteur clé dans le domaine de la bioinformatique.

La nouvelle biologie

La recherche en bioinformatique est l'une de ces nouvelles disciplines qui recoupent des domaines bien établis - dans ce cas l'informatique et la biologie - mais ne s'intègrent pas confortablement dans l'une ou l'autre culture. Les biologistes sont formés pour les découvertes, dit Collins. Je ne pousse aucun de mes étudiants à découvrir un nouveau composant dans un système biologique. Le boursier postdoctoral de l'Université Rockefeller, Michael Elowitz, explique cette différence en termes d'ingénierie : en général, en biologie, on essaie de désosser des circuits qui ont déjà été conçus et construits par l'évolution. Ce que Collins, Elowitz et d'autres veulent faire à la place, c'est de faire avancer les circuits biologiques ou d'en construire de nouveaux à partir de zéro.

Mais alors que les objectifs des chercheurs en bioinformatique sont assez différents de ceux des biologistes cellulaires et moléculaires, de nombreux outils sur lesquels ils s'appuient sont les mêmes. Et travailler sur une paillasse dans un laboratoire humide orienté vers la biologie n'est pas facile pour les informaticiens et les ingénieurs, dont beaucoup sont habitués aux machines qui exécutent fidèlement les commandes qu'ils tapent. Mais dans le laboratoire humide, comme le dit le proverbe, l'organisme fera tout ce qu'il lui plaira.

Après près de 30 ans en tant que chercheur en informatique, Knight du MIT a commencé à mettre en place son laboratoire de biologie il y a trois ans, et rien n'a fonctionné correctement. Les réactions des manuels échouaient. Ainsi, après cinq mois de progrès frustrants et lents, il a engagé un biologiste de l'Université de Californie à Berkeley, pour venir découvrir ce qui n'allait pas. Elle a volé à travers le pays avec des flacons de réactifs, des échantillons biologiques, même sa propre eau. En effet, il s'est avéré que l'eau du laboratoire de Knight était la coupable : elle n'était pas assez pure pour l'épissage des gènes. Quelques jours après ce diagnostic, le laboratoire était opérationnel.

Gardner de l'Université de Boston, un physicien devenu informaticien, a surmonté certains des défis liés à la création d'un laboratoire en empruntant de l'espace à B.U. le biologiste Charles Cantor, qui a été une figure de proue du Human Genome Project. Mais avant que Gardner ne se tourne vers les flacons, les flacons et les boîtes de culture, il a passé la majeure partie d'un an à travailler avec Collins pour construire un modèle mathématique pour leur commutateur génétique à un bit, ou bascule. Gardner s'est alors lancé dans la tâche ardue de réaliser ce modèle en laboratoire.

La bascule, explique Collins, est construite à partir de deux gènes qui sont mutuellement antagonistes : quand l'un est actif, ou exprimé, il désactive le second, et vice versa. L'idée est que vous pouvez basculer entre ces deux états avec une certaine influence externe, explique Collins. Il peut s'agir d'une explosion d'un produit chimique ou d'un changement de température. Étant donné que l'un des deux gènes produit une protéine fluorescente sous la lumière laser, les chercheurs peuvent utiliser un détecteur laser pour voir quand une cellule bascule entre les états.

En janvier, dans la revue Nature, Gardner, Collins et Cantor ont décrit cinq de ces tongs que Gardner avait construites et insérées dans E. coli. Gardner dit que la bascule est la première d'une série de soi-disant applets génétiques qu'il espère créer. Le terme applet est emprunté à l'informatique contemporaine : il fait référence à un petit programme, généralement écrit en langage de programmation Java, qui est placé sur une page Web et remplit une fonction spécifique. Tout comme les applets peuvent théoriquement être combinées dans un programme à part entière, Gardner pense qu'il peut créer un ensemble de parties génétiques combinables et les utiliser pour programmer des cellules afin qu'elles remplissent de nouvelles fonctions. Dans l'exemple de l'administration d'insuline, un applet génétique qui détecte la quantité de glucose dans le sang d'un diabétique pourrait être connecté à un deuxième applet qui contrôle la synthèse de l'insuline. Une troisième applet pourrait permettre au système de répondre à des événements externes, permettant, par exemple, à un médecin de déclencher manuellement la production d'insuline.

Toc Génétique

En tant qu'étudiant diplômé à l'Université de Princeton, Michael Elowitz de Rockefeller a construit sa propre applet génétique, une horloge.

Dans le monde des ordinateurs numériques, l'horloge est l'un des composants les plus fondamentaux. Les horloges ne donnent pas l'heure au lieu de cela, elles envoient un train d'impulsions qui sont utilisées pour synchroniser tous les événements qui se déroulent à l'intérieur de la machine. Le premier PC IBM avait une horloge qui battait 4,77 millions de fois par seconde ; les ordinateurs Pentium III haut de gamme d'aujourd'hui ont des horloges qui battent 800 millions de fois par seconde. L'horloge d'Elowitz, en revanche, tourne une fois toutes les 150 minutes environ.

L'horloge biologique se compose de quatre gènes manipulés dans une bactérie. Trois d'entre eux travaillent ensemble pour activer et désactiver le quatrième, qui code pour une protéine fluorescente. Elowitz appelle cela un circuit génétique.

Bien que l'horloge d'Elowitz soit une réalisation remarquable, elle ne garde pas une bonne heure - l'intervalle entre le tic et le tac varie de 120 minutes à 200 minutes. Et avec chaque horloge fonctionnant séparément dans chacune des nombreuses bactéries, la coordination est un problème : observez une bactérie au microscope et vous verrez des intervalles réguliers de rougeoiement et d'obscurité lorsque le gène de la protéine fluorescente est activé et désactivé, mais mettez un la masse des bactéries ensemble et elles seront toutes désynchronisées.

lowitz espère tirer des leçons de ce tumulte. C'était notre première tentative, dit-il. Ce que nous avons découvert, c'est que l'horloge que nous avons construite est très bruyante - il y a beaucoup de variabilité. Une grande question est de savoir quelle est l'origine de ce bruit et comment on pourrait le contourner. Et comment, en fait, de vrais circuits produits par l'évolution sont capables de contourner ce bruit.

Alors qu'Elowitz s'efforce d'améliorer son timing, Collins et Gardner de B.U. visent à battre l'horloge de l'entreprise. Ils ont déposé des brevets sur la bascule génétique et Collins s'entretient avec des investisseurs potentiels pour former ce qui serait la première entreprise de bioinformatique. Il espère avoir un financement en place et l'entreprise lancée dans quelques mois.

Les premiers produits de l'entreprise potentielle pourraient inclure un appareil capable de détecter la contamination des aliments ou les toxines utilisées dans la guerre chimique ou biologique. Cela serait possible, dit Collins, si nous pouvions coupler des cellules avec des puces et les utiliser - externes au corps - comme éléments de détection. En gardant les cellules modifiées à l'extérieur du corps humain, la startup contournerait de nombreux problèmes réglementaires de la Food and Drug Administration et aurait peut-être un produit sur le marché d'ici quelques années. Mais l'objectif final de Collins est de placer des réseaux d'applets génétiques en thérapie génique dans un hôte humain pour traiter des maladies telles que l'hémophilie ou l'anémie.

Une autre possibilité serait d'utiliser des commutateurs génétiques pour contrôler les réacteurs biologiques - c'est là qu'intervient la vision de Knight d'un pont vers le monde chimique. Les grandes entreprises chimiques comme DuPont s'orientent vers des technologies où elles peuvent utiliser les cellules comme usines chimiques pour produire des protéines, dit Collins. Ce que vous pouvez faire avec ces circuits de contrôle est de réguler l'expression de différents gènes pour produire vos protéines d'intérêt. Les bactéries d'un grand bioréacteur pourraient être programmées pour fabriquer différents types de médicaments, de nutriments, de vitamines ou même de pesticides. Essentiellement, cela permettrait à une usine entière d'être rééquipée en lançant un seul commutateur génétique.

Informatique amorphe

Les commutateurs à deux gènes ne sont pas exactement nouveaux en biologie, déclare Roger Brent, directeur associé de la recherche au Molecular Sciences Institute de Berkeley, en Californie, une société de recherche à but non lucratif. Brent - qui a évalué la recherche en bioinformatique pour la Defense Advanced Research Projects Agency - dit que les ingénieurs généticiens ont fabriqué et utilisé de tels commutateurs de sophistication croissante depuis les années 1970. Nous, les biologistes, avons des tonnes et des tonnes de cellules qui existent dans deux états et changent en fonction des intrants externes.

Pour Brent, ce qu'il y a de plus intriguant dans la B.U. Le changement génétique des chercheurs est que cela pourrait n'être que le début. Nous avons des cellules à deux états. Qu'en est-il des cellules à quatre états ? Y a-t-il du bon là-bas ? il demande. Disons que vous pourriez obtenir une cellule qui existait dans un grand nombre d'états indépendants et qu'il se passait des choses à l'intérieur de la cellule… ce qui faisait passer la cellule d'un état à un autre en réponse à différentes influences, poursuit Brent. Pouvez-vous effectuer un calcul significatif ? Si vous aviez 16 états dans une cellule et la possibilité de faire communiquer la cellule avec ses voisins, pourriez-vous faire quelque chose avec cela ?

À elle seule, une seule cellule avec 16 états ne pourrait pas faire grand-chose. Mais combinez un milliard de ces cellules et vous obtenez soudainement un système avec 2 gigaoctets de stockage. Une cuillère à café de bactéries programmables pourrait potentiellement avoir un million de fois plus de mémoire que les plus gros ordinateurs d'aujourd'hui, et potentiellement des milliards et des milliards de processeurs. Mais comment programmeriez-vous une telle machine ?

La programmation est la question à laquelle le projet Amorphous Computing du MIT essaie de répondre. L'objectif du projet est de développer des techniques de construction de systèmes d'auto-assemblage. De telles techniques pourraient permettre aux bactéries d'une cuillère à café de trouver leurs voisins, de s'organiser en un ordinateur de traitement parallèle massif et de résoudre un problème de calcul intensif tel que le craquage d'une clé de cryptage, la factorisation d'un grand nombre ou peut-être même la prédiction de la météo.

Les chercheurs du MIT s'intéressent depuis longtemps aux méthodes de calcul qui utilisent de nombreux petits ordinateurs, plutôt qu'un seul ultra-rapide. Une telle approche est attrayante car elle pourrait donner un coup de pouce à l'informatique que beaucoup pensent que l'évolution des microprocesseurs au silicium va bientôt frapper. Lorsque les processeurs ne pourront plus être réduits, insistent ces chercheurs, le seul moyen d'accélérer les calculs sera d'utiliser plusieurs ordinateurs de concert. De nombreux chercheurs en intelligence artificielle pensent également qu'il ne sera possible d'obtenir une véritable intelligence artificielle qu'en utilisant des millions de petits processeurs connectés, modélisant essentiellement les connexions des neurones dans le cerveau humain.

Sur un mur à l'extérieur du bureau du quatrième étage du professeur d'informatique et d'ingénierie du MIT, Harold Abelson, se trouve l'un des premiers résultats tangibles de l'effort d'informatique amorphe. Appelé Gunk, il s'agit d'un enchevêtrement de fils, une colonie d'ordinateurs à carte unique, chacun connecté de manière aléatoire à trois autres machines de la colonie. Chaque ordinateur a un voyant rouge clignotant ; le but de la colonie est de synchroniser les lumières pour qu'elles clignotent à l'unisson. La colonie est robuste d'une manière que les ordinateurs traditionnels ne sont pas : vous pouvez éteindre n'importe quel ordinateur ou recâbler sa connexion sans modifier le comportement de l'ensemble du système. Mais bien qu'envoûtante à regarder, la colonie ne s'engage pas dans des calculs fondamentalement importants.

Cinq étages au-dessus du bureau d'Abelson, dans le laboratoire de biologie de Knight, les chercheurs lancent une incursion plus étendue dans le monde du calcul amorphe : les étudiants de Knight développent des techniques d'échange de données entre les cellules, et entre les cellules et les ordinateurs à plus grande échelle, puisque la communication entre les composants est une exigence fondamentale d'un système amorphe. Alors que le groupe de Collins à B.U. utilise de la chaleur et des produits chimiques pour envoyer des instructions à leurs interrupteurs, le laboratoire Knight travaille sur un système de communication basé sur la bioluminescence-lumière produite par des cellules vivantes.

À ce jour, le travail a été lent. Le laboratoire est nouveau et, comme l'a montré l'expérience sur la pureté de l'eau, l'équipe est inexpérimentée en matière de biologie. Mais une partie de la lenteur est également intentionnelle : les chercheurs veulent se familiariser le plus possible avec les outils biologiques qu'ils utilisent afin de maximiser leur maîtrise de tout système qu'ils finiront par développer. Si vous allez réellement construire quelque chose que vous voulez contrôler - si nous avons ce circuit numérique dont nous nous attendons à ce qu'il ait un comportement assez fiable - alors vous devez comprendre les composants, explique l'étudiant diplômé Ron Weiss. Et la biologie est pleine de fluctuations, souligne Weiss. La quantité précise d'une protéine particulière produite par une cellule bactérienne dépend non seulement de la souche bactérienne et de la séquence d'ADN introduite dans la cellule, mais également des conditions environnementales telles que la nutrition et le calendrier. Remarques Weiss : Le nombre de variables qui existent est énorme.

Pour maîtriser toutes ces variables, l'équipe de Knight commence par des caractérisations approfondies de quelques gènes différents de la luciférase, une enzyme qui permet aux lucioles et autres organismes luminescents de produire de la lumière. Comprendre la fin des choses en matière de génération de lumière est un premier pas évident vers un moyen fiable de communication de cellule à cellule. Il existe des cellules capables de détecter la lumière, explique Knight. Cela pourrait être un moyen pour les cellules de se signaler les unes aux autres. De plus, dit-il, si ces cellules savaient où elles se trouvaient et fonctionnaient comme un ensemble organisé, vous pourriez utiliser cela comme un moyen d'afficher un modèle. En fin de compte, l'équipe de Knight espère que de vastes ensembles de cellules communicantes pourraient à la fois effectuer des calculs significatifs et avoir la résilience du Gunk d'Abelson ou du cerveau humain.

Pleine vitesse

Alors même que son laboratoire et son domaine font leurs premiers pas, Knight regarde vers l'avenir. Il dit qu'il n'est pas préoccupé par la vitesse ridiculement lente des approches génétiques actuelles de la bioinformatique. Lui et d'autres chercheurs ont commencé avec des systèmes basés sur l'ADN, dit Knight, parce que le génie génétique est relativement bien compris. Vous commencez par les systèmes faciles et passez aux systèmes durs.

Et il existe de nombreux systèmes biologiques, y compris des systèmes basés sur des cellules nerveuses, comme notre propre cerveau, qui fonctionnent plus rapidement qu'il n'est possible d'activer et de désactiver les gènes, explique Knight. Un neurone peut répondre à un stimulus externe, par exemple, en quelques millisecondes. L'inconvénient, dit Knight, est que certains des mécanismes biologiques les plus rapides ne sont pas actuellement compris aussi bien que les fonctions génétiques, et sont donc beaucoup plus difficiles à manipuler, à mélanger et à assortir.

Malade, Brent du Molecular Sciences Institute pense que les prototypes de bio-ordinateurs basés sur l'ADN d'aujourd'hui sont des tremplins vers les ordinateurs basés sur la neurochimie. Dans trente ans, nous utiliserons nos connaissances en neurobiologie du développement pour développer des circuits appropriés qui seront constitués de cellules nerveuses et traiteront l'information comme un fou, prédit Brent. Pendant ce temps, des pionniers comme Knight, Collins, Gardner et Elowitz continueront à produire de nouveaux appareils différents de tout ce qui est jamais sorti d'une usine de microprocesseurs, et à jeter les bases d'une nouvelle ère de l'informatique.

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