Biotechnologie générique

Depuis leur création dans les années 1980, les médicaments biotechnologiques à base de protéines naturelles ont fait la différence entre la vie et la mort pour des millions de patients, traitant le diabète, le cancer, la sclérose en plaques, les crises cardiaques et de nombreuses maladies génétiques. Ils améliorent la qualité de vie de millions d'autres personnes atteintes de maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Parkinson. Mais ces médicaments à grosses molécules ont également des prix élevés. L'interféron bêta, utilisé pour traiter la sclérose en plaques, coûte 10 000 $ à 14 000 $ par an. Les traitements contre le cancer tels que Herceptin peuvent coûter 20 000 $ à 30 000 $. Et les prix des médicaments pour certaines maladies rares peuvent dépasser 200 000 $ par an. Les gens ont besoin de ces médicaments pour survivre, explique Abbey Meyers, fondatrice et présidente de l'Organisation nationale pour les maladies rares. S'ils ne peuvent pas se le permettre, ils sont morts.

Les brevets sur les premiers médicaments biotechnologiques ont commencé à expirer il y a trois ans ( voir Certains candidats biogénériques ), mais les versions génériques moins chères qui apparaissent généralement dès qu'un médicament perd la protection par brevet n'ont pas encore atteint le marché américain. Si vous croyez aux arguments des sociétés de biotechnologie pionnières comme Genentech et Amgen, le problème est la complexité des médicaments à base de protéines – ou des produits biologiques – qui rend leur duplication extrêmement difficile. Sans duplication exacte, les producteurs de génériques risquent d'introduire des médicaments qui pourraient ne pas fonctionner ou même nuire aux patients. Tout peut être rétro-conçu et copié, a déclaré Robert Garnick, vice-président directeur des affaires réglementaires, de la qualité et de la conformité de Genentech, à un panel de la Food and Drug Administration des États-Unis en septembre. Cependant, certaines choses sont beaucoup plus sûres [à copier] que d'autres.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de décembre 2004

• Voir le reste du numéro
• S'abonner

Mais le fait est que plusieurs entreprises vendent déjà des versions génériques de médicaments à base de protéines, par exemple en Chine et en Amérique latine. L'Union européenne est probablement la prochaine. De tels produits biogénériques n'existent pas aux États-Unis principalement parce qu'il n'y a aucun mécanisme pour leur approbation et leur vente. La FDA a retardé à plusieurs reprises les directives promises sur le type de test que les produits biogénériques devront subir pour obtenir l'approbation ; même s'il fournit des lignes directrices, il pourrait ne pas avoir l'autorité légale d'approuver les versions génériques de nombreux médicaments biotechnologiques. Et l'industrie de la biotechnologie, bien sûr, a déjà commencé à faire pression contre les produits biogénériques.

Mais leur temps peut néanmoins être mûr. Alors que les coûts des médicaments biologiques augmentent et que le nombre de brevets expirés augmente, les groupes de patients, les payeurs de soins de santé et les fabricants de génériques font pression pour le changement. Peu de patients peuvent réellement se permettre des produits biologiques, et même lorsque les assureurs couvrent leurs coûts, les médicaments constituent un fardeau insupportable et croissant pour le système de santé. L'assurance-maladie, par exemple, dépense environ 1 milliard de dollars par an pour l'érythropoïétine, une protéine utilisée pour traiter l'anémie chez les patients atteints de cancer et d'insuffisance rénale. Kaiser Permanente, le plus grand HMO des États-Unis, a vu ses dépenses en produits biologiques plus que tripler entre 1998 et 2003 et s'attend à ce que ce chiffre double à nouveau d'ici la fin de 2005.

Cette situation, dans laquelle le seul espoir de certains patients est un médicament breveté ruineux, était également caractéristique des médicaments traditionnels à petites molécules jusqu'à l'avènement des génériques conventionnels - et elle a contribué à faire gagner à l'industrie pharmaceutique une réputation de cupidité. L'industrie biotechnologique, dans l'ensemble, a été épargnée par l'image publique négative que les sociétés pharmaceutiques ont acquise, selon l'économiste du MIT Ernst Berndt. Toute la question de l'entrée des génériques les met dans une position très inconfortable qui les fait ressembler à de grandes sociétés pharmaceutiques.

Un nombre croissant de fabricants de génériques traditionnels et d'entreprises de biotechnologie émergentes espèrent brosser exactement ce tableau des pionniers de la biotechnologie. Les nouvelles technologies, disent-ils, leur permettent de prouver que leurs copies de médicaments beaucoup moins chères sont identiques aux originaux – et tout aussi sûres et efficaces. Les législateurs et les régulateurs en prennent note. En juin, le Comité judiciaire du Sénat américain a tenu des auditions sur la question, et la FDA a lancé en septembre une série d'ateliers conçus pour évaluer les risques inhérents aux produits biogénériques et aux technologies disponibles pour les atténuer. Bien que les problèmes soient compliqués, de plus en plus d'experts pensent que les patients américains finiront par avoir accès aux produits biogénériques.

Certains candidats biogénériques
Drogue	État traité	Expiration du brevet américain
Insuline	Diabète	2001
Hormone de croissance humaine	Petite taille et atrophie musculaire associées au SIDA	2003
Interféron bêta-1a	Sclérose en plaque	2003
Érythropoïétine	Anémie associée à la dialyse rénale ou au traitement du cancer	2004
Altéplase	Crise cardiaque, accident vasculaire cérébral, caillots sanguins dans les poumons et autres affections impliquant des caillots sanguins	2005
Filgrastim	Faible nombre de globules blancs et risque d'infection associé au traitement du cancer	2006

Le problème des protéines

Les futurs fabricants de produits biogénériques sont confrontés à deux obstacles majeurs sur le marché américain. Le plus important des deux est l'absence d'un cadre réglementaire régissant les médicaments protéiques génériques. Mais ce problème est lié à l'autre : comment prouver qu'un produit biologique générique est chimiquement et thérapeutiquement équivalent à l'original. Pour les produits pharmaceutiques conventionnels tels que l'aspirine, ou même les médicaments de pointe comme le Lipitor ou le Viagra, le processus est simple. Ces médicaments comprennent de petites molécules relativement simples que les fabricants de génériques peuvent synthétiser directement en laboratoire, puis analyser chimiquement pour s'assurer qu'elles sont pures et identiques aux versions de marque. La FDA approuve les génériques sur la base de cette preuve, ainsi que de petits essais cliniques qui incluent généralement environ 30 patients, pour montrer que le corps métabolise les copies de la même manière que les originaux. Étant donné que les fabricants de génériques n'ont pas à mener d'essais cliniques importants et coûteux (ou à payer pour la R&D d'origine), ils peuvent vendre les médicaments à bas prix tout en réalisant des bénéfices.

Les médicaments à base de protéines, en revanche, sont d'énormes molécules complexes. Les chimistes ne peuvent pas les fabriquer à bon marché, ou dans certains cas pas du tout, alors les entreprises de biotechnologie manipulent génétiquement des bactéries et d'autres cellules pour le faire. La dépendance à l'égard des cellules vivantes confère au processus une qualité de boîte noire ; de petits changements dans, par exemple, la température ou les conditions de purification peuvent avoir des résultats inattendus, affectant l'efficacité d'un médicament ou même provoquant des effets secondaires graves. En effet, déclare Walter Moore, vice-président des affaires gouvernementales chez Genentech, la société qui a été la première à produire de l'insuline recombinante, nos produits ne sont pas définis par leur composition chimique mais par le processus par lequel ils sont fabriqués. Dans une certaine mesure, la FDA semble être d'accord ; l'agence approuve non seulement le produit fini pour les médicaments biotechnologiques, mais aussi le processus de production, qui est souvent soumis à des brevets distincts ou tenu comme secret commercial.

Rien de tout cela, cependant, n'exclut la copie de médicaments à base de protéines. De multiples versions brevetées d'érythropoïétine, d'insuline, d'hormone de croissance humaine et d'interféron bêta sont vendues aux États-Unis. Mais chaque version varie légèrement des autres et a traversé toute la gamme des tests cliniques requis d'un nouveau médicament - une qualification que certains innovateurs en biotechnologie insistent sur le fait que chaque médicament protéique, unique ou copie, devrait se réunir. Cette association professionnelle serait mal à l'aise avec un processus qui n'inclurait pas d'essais cliniques, déclare Sara Radcliffe, directrice générale des affaires scientifiques et réglementaires de la Biotechnology Industry Organization. Une telle exigence empêcherait effectivement la concurrence des génériques.

Les technologies émergentes, cependant, pourraient améliorer la précision de la caractérisation des protéines, en aidant à séparer les produits biotechnologiques des processus utilisés pour les fabriquer – et peut-être en réduisant le nombre de tests cliniques nécessaires. Les sociétés de génériques telles que Teva en Israël et GeneMedix en Angleterre, par exemple, utilisent des techniques analytiques et des méthodes de calcul en constante amélioration pour caractériser avec précision les structures tridimensionnelles des protéines. Ces structures - les produits d'une série de torsions et de plis extrêmement compliqués au fur et à mesure que les protéines sont fabriquées dans la cellule - influencent profondément l'efficacité, la puissance et les effets secondaires des molécules.

Des startups comme Momenta Pharmaceuticals aux États-Unis et Procognia au Royaume-Uni ont développé des technologies pour scruter une autre source d'inconstance des protéines : les molécules de sucre qui leur sont souvent attachées lors de leur fabrication. Les enzymes des cellules mammifères et humaines qui ajoutent ces sucres aux protéines suivent des règles qui semblent varier en fonction des conditions de croissance des cellules. Il s'est donc avéré particulièrement difficile de déterminer le nombre et les types de sucres attachés à une protéine particulière. Momenta a combiné des enzymes exclusives, des techniques analytiques traditionnelles et des algorithmes de calcul uniques pour cartographier avec précision ces sucres. Procognia utilise des puces de détection de sucre, analogues aux puces génétiques qui analysent les séquences ou l'activité des gènes, pour faire la même chose. D'un point de vue technique, je pense qu'il est possible de caractériser complètement une protéine, déclare Alan Crane, PDG de Momenta. Si vous pouvez montrer que c'est la même chose, quels sont les arguments pour ne pas autoriser un générique ?

Bureaucratie biogénérique

Mis à part les arguments techniques, beaucoup soutiennent que la FDA n'a même pas le pouvoir d'approuver la plupart des produits biogénériques. Lorsque les lois américaines sur les médicaments génériques ont été adoptées dans les années 1980, les tout nouveaux médicaments biotechnologiques complexes n'étaient pas en discussion. Au moment où ils débattaient, personne n'avait pensé que la technologie progresserait au point qu'il serait possible de créer des produits biologiques génériques, explique Janice Reichert, chercheuse principale au Tufts Center for the Study of Drug Development. Par conséquent, la législation existante sur les génériques ne s'applique qu'aux médicaments à petites molécules, et non aux produits biologiques.

Au cours d'une campagne de 2003 visant à améliorer l'accès des patients aux médicaments, la FDA a annoncé son intention de publier des directives qui commenceraient à définir un processus d'approbation pour les médicaments protéiques génériques, mais elles ont jusqu'à présent été retardées à deux reprises – peut-être en raison de l'incertitude de l'agence quant à sa position juridique. . Même ces lignes directrices, ont indiqué les régulateurs, ne s'appliqueraient qu'à quelques produits biologiques : des protéines relativement simples et bien définies telles que l'hormone de croissance humaine et l'insuline. (En fait, Sandoz, la branche génériques de la société pharmaceutique suisse Novartis, a déjà soumis une demande pour une version générique de l'hormone de croissance humaine, estimant que la FDA a le pouvoir de l'approuver.) La solution la plus simple serait une extension de les lois existantes sur les génériques pour couvrir tous les médicaments à base de protéines, et les sénateurs Orrin Hatch et Patrick Leahy semblent prêts à prendre cette mesure. Le couple a parrainé des audiences sur les biogénériques au sein de la commission judiciaire du Sénat en juin, et les membres du personnel de Leahy disent qu'il espère présenter une législation en 2005 qui appliquerait le cadre des génériques à petites molécules aux produits biologiques.

Les entreprises de biotechnologie combattront inévitablement une telle législation, tout comme les fabricants de médicaments traditionnels se sont opposés à l'avènement des génériques à petites molécules. Bon nombre des arguments actuels sont parallèles à ceux avancés il y a deux décennies. Les entreprises affirment, par exemple, que les protéines imitatrices réduiront si sévèrement les revenus que la recherche coûteuse nécessaire au développement de nouveaux médicaments vitaux ralentira, voire s'arrêtera. Le rythme de l'innovation dans les médicaments à petites molécules, cependant, n'a pas subi une telle décélération. En effet, les génériques ont contraint les sociétés pharmaceutiques à développer des améliorations, telles que des formulations à libération prolongée ou à action prolongée, dans le but de maintenir leur part de marché.

Entre-temps, la FDA a lancé une série d'ateliers publics conçus pour évaluer la technologie disponible et obtenir les commentaires des parties prenantes. La première session, tenue en septembre et conçue pour aider les régulateurs à évaluer les arguments scientifiques, est devenue un va-et-vient très polarisé entre les pionniers de la biotechnologie et les fabricants de produits biogénériques. L'agence est jusqu'à présent restée silencieuse sur la forme que pourraient prendre les règles et a prévu un deuxième atelier pour le début de 2005.

Mais même lorsque les biogénériques apparaissent aux États-Unis, les patients et les assureurs pourraient ne pas voir les mêmes économies de coûts qu'avec les génériques traditionnels. Les prix peuvent ne pas baisser autant, dit Momenta's Crane, car les obstacles sont plus élevés en premier lieu. Les prix inférieurs des médicaments génériques – généralement de 50 à 66 % de ceux des originaux – découlent de leur processus d'approbation abrégé et du fait que de nombreux États imposent la substitution générique dans les pharmacies, afin que les fabricants puissent se passer d'un marketing coûteux. Les produits biogénériques seront presque certainement confrontés à des exigences de test de pré-approbation plus strictes que les génériques à petites molécules, du moins jusqu'à ce que la FDA soit convaincue que les protéines de copie peuvent être analysées suffisamment bien pour prouver qu'elles sont identiques aux originaux. Et la plupart des produits biologiques sont administrés dans les hôpitaux plutôt que délivrés dans les pharmacies ; étant donné que les fabricants de génériques peuvent être confrontés à une bataille difficile pour convaincre les médecins de l'innocuité et de l'efficacité de leurs médicaments, cela signifie davantage de dépenses en marketing.

Pourtant, dit Carole Ben-Maimon, présidente du développeur de biogénériques Duramed Research, un calcul au dos de l'enveloppe montre qu'à long terme, les biogénériques - en particulier les médicaments auto-administrés tels que l'insuline et l'hormone de croissance humaine - peuvent atteindre la moitié -hors marque. John Langstaff, PDG de la société biogénérique canadienne Cangene, pense également qu'une baisse de prix de 40 % est possible pour certains médicaments. D'autres considèrent que des diminutions de 10 à 20 % sont plus réalistes. Bien que ce ne soit pas l'idéal, même une remise de 10 % serait importante pour des médicaments coûtant des milliers de dollars chaque année.

Il est presque certain que les biogénériques feront leurs débuts aux États-Unis au cours des cinq prochaines années : les coûts l'y obligeront, la technologie le permettra et la politique le retardera. Dans la vision la plus optimiste de l'avenir biogénérique, les diabétiques pourront contrôler leur état pour le prix d'un café au lait quotidien, et les personnes atteintes de cancer pourront combattre leur maladie sans ruiner leur famille. Des coûts inférieurs pourraient également inciter les assureurs, y compris les agences fédérales et étatiques, à être plus disposés à couvrir les produits biologiques, augmentant ainsi leur disponibilité. À mesure que le nombre de médicaments à base de protéines inestimables augmente, les produits biogénériques deviendront non seulement utiles mais essentiels, entraînant un nouveau type de révolution biotechnologique.

cacher