Augmenter la puissance de l'interférence ARN

L'interférence ARN (ARNi), une technique qui peut désactiver des gènes spécifiques à l'intérieur des cellules vivantes, a un grand potentiel pour traiter de nombreuses maladies causées par des gènes défectueux. Cependant, il a été difficile pour les scientifiques de trouver des moyens sûrs et efficaces de fournir de l'ARN bloquant les gènes aux bonnes cibles.

Jusqu'à présent, les chercheurs ont obtenu les meilleurs résultats avec l'ARNi ciblé sur les maladies du foie, en partie parce qu'il s'agit d'une destination naturelle pour les nanoparticules. Mais maintenant, dans une étude publiée dans le numéro du 11 mai de Nature Nanotechnology, une équipe dirigée par le MIT rapporte avoir obtenu le plus puissant silençage génique d'ARNi à ce jour dans les tissus non hépatiques.

Les ingénieurs du MIT ont conçu des nanoparticules porteuses d'ARN (rouge) qui peuvent être absorbées par les cellules endothéliales (colorées en bleu). Image reproduite avec l'aimable autorisation d'Aude Thiriot/Harvard.

En utilisant des nanoparticules conçues et criblées pour la livraison endothéliale de courts brins d'ARN appelés siARN, les chercheurs ont pu cibler l'ARNi sur les cellules endothéliales, qui forment les parois de la plupart des organes. Cela soulève la possibilité d'utiliser l'ARNi pour traiter de nombreux types de maladies, y compris le cancer et les maladies cardiovasculaires, selon les chercheurs.

Il y a eu une quantité croissante d'excitation au sujet de la livraison au foie en particulier, mais afin d'atteindre le large potentiel de la thérapie ARNi, il est important que nous puissions également atteindre d'autres parties du corps, dit Daniel Anderson, le Samuel A Goldblith Professeur agrégé de génie chimique, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research et de l'Institute for Medical Engineering and Science du MIT, et l'un des auteurs principaux de l'article.

L'autre auteur principal de l'article est Robert Langer, professeur de l'Institut David H. Koch au MIT et membre de l'Institut Koch. Les auteurs principaux sont James Dahlman, étudiant diplômé du MIT, et Carmen Barnes d'Alnylam Pharmaceuticals.

Livraison ciblée

L'ARNi est un processus naturel, découvert en 1998, qui permet aux cellules de contrôler leur expression génétique. L'information génétique est normalement transportée de l'ADN dans le noyau aux ribosomes, les structures cellulaires où les protéines sont fabriquées. De courts brins d'ARN appelés ARNsi se lient à l'ARN messager qui porte cette information génétique, l'empêchant d'atteindre le ribosome.

Anderson et Langer ont déjà développé des nanoparticules, actuellement en développement clinique, qui peuvent délivrer des siARN aux cellules hépatiques appelées hépatocytes en enrobant les acides nucléiques dans des matières grasses appelées lipidoïdes. Les hépatocytes s'accrochent à ces particules car elles ressemblent aux gouttelettes grasses qui circulent dans le sang après la consommation d'un repas riche en graisses.

Le foie est une destination naturelle pour les nanoparticules, dit Anderson. Cela ne veut pas dire qu'il est facile de livrer de l'ARN au foie, mais cela signifie que si vous injectez des nanoparticules dans le sang, elles sont susceptibles de s'y retrouver.

Les scientifiques ont réussi à administrer de l'ARN à des organes non hépatiques, mais l'équipe du MIT voulait concevoir une approche qui pourrait atteindre l'ARNi avec des doses plus faibles d'ARN, ce qui pourrait rendre le traitement plus efficace et plus sûr.

Les nouvelles particules MIT sont constituées d'au moins trois sphères concentriques constituées de courtes chaînes d'un polymère chimiquement modifié. L'ARN est emballé dans chaque sphère et libéré une fois que les particules pénètrent dans une cellule cible.

Silençage génique

Une caractéristique clé du système MIT est que les scientifiques ont pu créer une bibliothèque de nombreux matériaux différents et évaluer rapidement leur potentiel en tant qu'agents de livraison. Ils ont testé environ 2 400 variantes de leurs particules dans des cellules cancéreuses du col de l'utérus en mesurant si elles pouvaient désactiver un gène codant pour une protéine fluorescente qui avait été ajoutée aux cellules. Ils ont ensuite testé les plus prometteurs parmi ceux des cellules endothéliales pour voir s'ils pouvaient interférer avec un gène appelé TIE2, qui est exprimé presque exclusivement dans les cellules endothéliales.

Avec les particules les plus performantes, les chercheurs ont réduit l'expression des gènes de plus de 50 %, pour une dose de seulement 0,20 milligramme par kilogramme de solution, soit environ un centième de la quantité requise avec les véhicules d'administration d'ARNi endothéliaux existants. Ils ont également montré qu'ils pouvaient bloquer jusqu'à cinq gènes à la fois en délivrant différentes séquences d'ARN.

Les meilleurs résultats ont été observés dans les cellules endothéliales pulmonaires, mais les particules ont également délivré avec succès de l'ARN aux reins et au cœur, entre autres organes. Bien que les particules aient pénétré les cellules endothéliales du foie, elles n'ont pas pénétré les hépatocytes du foie.

Ce qui est intéressant, c'est qu'en modifiant la chimie de la nanoparticule, vous pouvez affecter l'administration dans différentes parties du corps, car les autres formulations sur lesquelles nous avons travaillé sont très puissantes pour les hépatocytes mais pas si puissantes pour les tissus endothéliaux, explique Anderson.

Pour démontrer le potentiel de traitement des maladies pulmonaires, les chercheurs ont utilisé les nanoparticules pour bloquer deux gènes impliqués dans le cancer du poumon - le récepteur VEGF 1 et Dll4, qui favorisent la croissance des vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs. En les bloquant dans les cellules endothéliales pulmonaires, les chercheurs ont pu ralentir la croissance des tumeurs pulmonaires chez la souris et également réduire la propagation des tumeurs métastatiques.

Masanori Aikawa, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School, décrit la nouvelle technologie comme une contribution monumentale qui devrait aider les chercheurs à développer de nouveaux traitements et à en apprendre davantage sur les maladies du tissu endothélial telles que l'athérosclérose et la rétinopathie diabétique, qui peuvent provoquer la cécité.

Les cellules endothéliales jouent un rôle très important dans plusieurs étapes de nombreuses maladies, de l'initiation à l'apparition des complications cliniques, explique Aikawa, qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche. Ce type de technologie nous donne un outil extrêmement puissant qui peut nous aider à comprendre ces maladies vasculaires dévastatrices.

Les chercheurs prévoient de tester des cibles potentielles supplémentaires dans l'espoir que ces particules pourraient éventuellement être déployées pour traiter le cancer, l'athérosclérose et d'autres maladies.

Des scientifiques d'Alnylam Pharmaceuticals et de la Harvard Medical School ont également contribué à l'étude, qui a été financée par une bourse de recherche en science et ingénierie de la défense nationale, la National Science Foundation, les bourses présidentielles du MIT, les National Institutes of Health, le Stop and Shop Pediatric Brain Tumor Fund, le Fonds pour les tumeurs cérébrales pédiatriques, la Deutsche Forschungsgemeinschaft, Alnylam et le Center for RNA Therapeutics and Biology.

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