Arrêter la douleur

Le 29 avril 1997, le tabloïd de supermarché le Examinateur national a publié ce titre sur sa couverture: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. L'histoire brouillée à l'intérieur contenait un noyau de vérité. Des médecins injectaient en effet un médicament dérivé du venin d'un escargot marin à des patients souffrant des pires douleurs imaginables.

L'un des chercheurs responsables de ce médicament improbable, le neuroscientifique George Miljanich, est assis sous une copie encadrée de la couverture du tabloïd, qui partage l'espace mural au-dessus de son bureau de South San Francisco, en Californie, avec des couvertures plus rigides des journaux. Neurosciences moléculaires et cellulaires et le Journal de neurocytologie , entre autres. Miljanich travaille pour Elan Pharmaceuticals, basée à Dublin, en Irlande, et son médicament dérivé de l'escargot s'appelle le ziconotide.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de novembre 2003

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Au cours des 50 derniers millions d'années, les escargots prédateurs de l'océan Pacifique ont poignardé les poissons qui passaient et les ont tués avec leur venin. En petites quantités, cependant, un composant du venin bloque en fait la douleur chez les personnes désespérément malades et blessées, du moins parmi les près de 2 000 qui l'ont essayé à ce jour. Le ziconotide est environ mille fois plus puissant que la morphine, dit Miljanich. Plus d'un tiers de ces patients constatent une amélioration significative de leur qualité de vie.

Le ziconotide n'est pas encore approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, et comme il peut provoquer des effets secondaires graves, son avenir reste incertain. Mais son destin ultime sur le marché est, d'une certaine manière, hors de propos. En raison de son efficacité à arrêter la douleur, le ziconotide a engendré une nouvelle génération de médicaments délibérément conçus pour bloquer les impulsions électriques qui génèrent des signaux de douleur, sans affecter les autres systèmes du corps humain.

Ces efforts représentent une toute nouvelle façon de traiter la douleur, une avec une telle promesse commerciale qu'au moins une douzaine d'entreprises - des petites sociétés de biotechnologie aux centrales pharmaceutiques telles que GlaxoSmithKline et Merck - investissent des milliards de dollars dans un effort pour améliorer la nature en créant molécules synthétiques plus puissantes et plus sûres que le ziconotide. Les essais humains de certains des médicaments pourraient commencer dans l'année. L'idée ici serait un médicament qui ne fait que soulager la douleur, explique le neuroscientifique Allan Basbaum de l'Université de Californie à San Francisco. Et c'est à l'horizon.

Le besoin est pressant. Selon l'American Pain Foundation, plus de 50 millions d'Américains souffrent de douleurs persistantes. La morphine, isolée chimiquement pour la première fois de la plante de pavot il y a 200 ans, reste le médicament de choix pour les douleurs sévères. Malgré ses nombreux effets secondaires, notamment la somnolence, les interférences avec la respiration, la constipation et le potentiel de dépendance, personne ne l'a amélioré, explique le pharmacologue de l'Université du Michigan, John Traynor.

De nombreux nouveaux analgésiques sont en fait tout sauf, et ils ont des problèmes similaires à ceux de la morphine. OxyContin, par exemple, est en fait un dérivé de la morphine utilisé depuis 1917. La difficulté avec tous ces médicaments plus anciens est qu'ils agissent dans tout le système nerveux, pas seulement sur les nerfs sensibles à la douleur, d'où leurs effets secondaires.

Il existe quelques nouveaux médicaments plus sélectifs, notamment les inhibiteurs de la cox-2 utilisés pour traiter les douleurs arthritiques (le Vioxx de Merck ou le Celebrex de Pfizer, par exemple), mais pour les douleurs vraiment intenses, il pourrait tout aussi bien être des pilules de sucre. Les personnes souffrant de douleurs postchirurgicales, de douleurs cancéreuses intenses, de blessures traumatiques et de maux de dos chroniques sévères doivent souvent encore recourir à la morphine et à ses cousins ​​narcotiques pour se soulager. Et parfois, même la morphine ne suffit pas.

Il y a sept ans, Vicki Wiltshire s'est fait prendre par l'arrière alors qu'elle se rendait à un rendez-vous de physiothérapie ; la collision a aggravé une blessure au dos qu'elle avait subie plus tôt et l'a plongée dans une spirale de douleur et de désespoir. Quatre interventions chirurgicales plus tard, l'ancien agent immobilier a des vis et des tiges dans la colonne vertébrale, trois disques fusionnés et des masses de tissu cicatriciel. Elle ne peut pas se plier ou se tordre sans une douleur atroce.

Le suicide, parfois, a traversé l'esprit de Wiltshire. Nous n'avons pas d'armes à feu dans la maison, dit-elle. Vous ne pouvez pas vivre ce genre de douleur jour après jour. Une telle douleur chronique n'est pas un battement sourd. Votre corps crie constamment, dit Elaine Casanova, une ancienne secrétaire qui l'a détruite dans un accident d'avion. Pensez à avoir mal aux dents pendant 10 ans.

Wiltshire et Casanova ont pris de la morphine et d'autres stupéfiants pendant de longues périodes. Les narcotiques atténuent mais n'éteignent pas la douleur, et Casanova est devenue dépendante, ajoutant une autre couche de misère à sa vie. Les deux femmes sont maintenant sous ziconotide, qui, selon elles, a fourni une sorte d'espace de respiration dans leur monde de douleur suffocante.

Ce sont précisément ce genre d'anecdotes, étayées par des connaissances croissantes sur les neurosciences derrière la douleur, qui offrent enfin un espoir réaliste pour de nouveaux médicaments qui attaquent la douleur sans produire d'effets secondaires débilitants.

Au-delà de la morphine

Les nouveaux analgésiques ciblent les canaux ioniques, des molécules ressemblant à des pores à la surface des cellules qui s'ouvrent et se ferment comme de minuscules tunnels fermés. Les canaux ioniques sont présents dans toutes les cellules, peut-être parce que les premiers organismes vivants ont évolué dans l'eau salée, avec ses fortes concentrations d'ions sodium et chlorure. En effet, les canaux ioniques qui contrôlent l'apport cellulaire en sodium et en calcium régulent tout, de la sécrétion d'hormones aux battements du cœur.

Dans les cellules nerveuses, lorsque les ions affluent à travers les canaux ouverts, ils génèrent un pic électrique. Dans les fibres nerveuses sensibles à la douleur, cette pointe provoque la douleur. La douleur aiguë a des avantages : elle alerte le corps en cas de blessure et peut prévenir des dommages supplémentaires. Mais la plupart des douleurs chroniques ne servent à rien. Donc, si l'on ferme la porte, selon la théorie, la douleur chronique disparaît. Aujourd'hui, avec l'identification de dizaines de canaux ioniques, de nouvelles connaissances sur leur biologie et un arsenal croissant de composés chimiques pour les bloquer, la théorie semble être sur le point de conduire à de nouveaux médicaments.

La clé réside dans plusieurs canaux ioniques récemment découverts qui semblent se trouver exclusivement sur les fibres nerveuses spécialisées qui détectent la douleur. Si vous pouvez développer des médicaments pour les cibler, dit Basbaum. Il n'a pas besoin de finir sa réflexion. Analgésie sans effets secondaires : la réponse ultime à la douleur.

Les fabricants de médicaments ont adopté l'idée, et l'une de leurs cibles les plus prometteuses est le récepteur de la capsaïcine. La capsaïcine, le produit chimique qui rend les piments forts, peut provoquer une douleur intense, comme le sait toute personne qui a accidentellement touché un œil après avoir manipulé des piments forts. (Paradoxalement, la capsaïcine appliquée sur plusieurs heures peut en fait soulager la douleur - pour des raisons qui font l'objet de débats animés - et les crèmes à la capsaïcine sont vendues en vente libre pour traiter des affections comme l'arthrite.)

En 1997, à l'Université de Californie à San Francisco, le neurobiologiste David Julius a isolé le récepteur de la capsaïcine. Il s'est avéré qu'il s'agissait d'un canal ionique qui s'ouvre non seulement lorsque la capsaïcine s'y lie, mais également en réponse à la chaleur et à l'acidité. Lorsque le canal s'ouvre, les ions calcium entrent, provoquant le déclenchement du nerf et envoyant une impulsion de douleur vers la moelle épinière et le cerveau. Étant donné que le récepteur de la capsaïcine ne se trouve que sur les fibres douloureuses (et, éventuellement, dans le cerveau), et parce qu'il a la remarquable capacité de détecter différents types de stimuli douloureux, son blocage pourrait fonctionner à merveille pour soulager la douleur.

Le récepteur de la capsaïcine a suscité l'intérêt de Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck-Every, pour autant que je sache, explique Julius. L'arthrose est probablement le plus gros marché, déclare Jim Krause, vice-président senior de la biologie pour Neurogen, une société de biotechnologie de Branford, CT, travaillant sur les bloqueurs des récepteurs de la capsaïcine. La douleur cancéreuse est une autre possibilité, car les métastases osseuses entraînent des conditions acides qui pourraient déclencher le récepteur ou des canaux ioniques similaires.

Et la douleur neuropathique, c'est-à-dire la douleur causée par une lésion nerveuse, est encore une autre cible alléchante. Le diabète, le cancer, le sida, les maladies rénales, les infections chroniques et même certains médicaments sur ordonnance provoquent des douleurs neuropathiques, qui sont souvent incurables. Bien qu'il semble qu'aucune entreprise ne teste actuellement un médicament basé sur un bloqueur des récepteurs de la capsaïcine chez l'homme, Neurogen est peut-être la plus proche et espère commencer à tester son composé chez l'homme d'ici un an.

Changer de chaîne

Le blocage du récepteur de la capsaïcine empêche les neurones de la douleur de se déclencher en premier lieu, mais les canaux ioniques qui aident à transmettre les signaux de la douleur pourraient également s'avérer de bonnes cibles pour les médicaments. Une fois qu'un récepteur de la douleur comme le récepteur de la capsaïcine est activé, le pic électrique initial provoque l'ouverture séquentielle des canaux ioniques de sodium le long du nerf, acheminant l'impulsion électrique jusqu'à l'extrémité du nerf. Mais cette ouverture séquentielle se produit dans tout le système nerveux, pas seulement dans les nerfs qui signalent la douleur. Les anesthésiques locaux, en effet, bloquent les canaux ioniques sodium, mais le font indistinctement, éliminant ainsi toute activité nerveuse. Administrés par voie orale ou injectés dans la circulation sanguine, les anesthésiques locaux provoqueraient la paralysie et la mort.

Une douzaine de canaux ioniques sodium ont été identifiés. Mais une deuxième créature marine a révélé aux chercheurs un canal ionique sodium trouvé uniquement sur les nerfs sensibles à la douleur. Comme l'escargot marin, le poisson-globe mortel, ou poisson-globe, utilise une toxine pour tuer sa proie ; cette toxine agit en bloquant les canaux sodiques, à l'exception du canal unique aux fibres douloureuses. En 1996, John Wood de l'University College London et John Hunter de Roche Bioscience ont simultanément isolé ce canal en s'appuyant sur sa résistance unique à la toxine du poisson-globe.

Ciblez uniquement ce canal sodique, supposent les chercheurs, et vous ne supprimez que la douleur, laissant les autres nerfs libres de se déclencher, transmettant joyeusement les impulsions jusqu'au cerveau. Il semble que vous obtiendrez une bonne analgésie en l'absence d'effets secondaires, déclare Phil Birch, directeur scientifique de Ionix Pharmaceuticals à Cambridge, en Angleterre. Ionix, cofondé par Wood, a trouvé plusieurs médicaments candidats qui bloquent le canal sodique et espère en essayer un chez l'homme d'ici 2005. Parce que la cible n'est exprimée que dans les nerfs sensibles à la douleur, [nous] pouvons développer un bloqueur sélectif, dit Birch. Nous pensons qu'il aura un profil fantastique.

Merck, GlaxoSmithKline et Elan ciblent également ce canal ionique. Il est parfaitement localisé là où vous souhaitez bloquer les signaux de douleur, explique Elan's Miljanich. Les composés qui l'inhibent pourraient traiter les douleurs aiguës et inflammatoires, telles que celles causées par l'arthrite. Mais la douleur neuropathique est encore plus séduisante. Les nerfs endommagés par la maladie semblent avoir plus de ces canaux, exacerbant la décharge nerveuse incontrôlée de la douleur neuropathique déconnectée de toute blessure externe. Même le meilleur médicament disponible n'aide qu'environ 30 pour cent des patients souffrant de douleur neuropathique. Les bloqueurs sélectifs des canaux sodiques pourraient être les premiers médicaments efficaces délibérément conçus pour traiter leur maladie.

Personne n'est encore sûr qu'ils fonctionneront. En théorie, c'est une idée merveilleuse, déclare Wendye Robbins, spécialiste de la douleur à l'Université de Stanford. En pratique [c'est] plus compliqué. Les autres canaux sodiques semblent pratiquement identiques, il est donc difficile d'en cibler un seul. Par exemple, un canal ionique sodium similaire régule les impulsions électriques dans le cœur, et la fermeture des canaux sodium dans le cerveau provoquerait la stupeur. Ionix dit que ses molécules ne bloquent pas ces canaux, mais le test ultime sera chez l'homme.

Tuer le messager

D'autres questions fondamentales sur l'efficacité du blocage de canaux ioniques spécifiques restent sans réponse. D'une part, personne n'est certain que le blocage d'un type de canal ionique suffira ; d'autres types de canaux - il y en a des dizaines - peuvent s'ouvrir et provoquer un pic de toute façon. La vraie question est, est-ce qu'un médicament le fera? dit Basbaum. Il pense que les bloqueurs de canaux ioniques peuvent bien fonctionner pour des types de douleur spécifiques, mais qu'aucun médicament ne fonctionnera pour tout. Existe-t-il une solution miracle ? il demande. La réponse est qu'il se peut très bien que les cocktails [de drogue] soient la voie à suivre.

Pourtant, le ziconotide offre la possibilité alléchante qu'un seul médicament puisse suffire. Les influx nerveux traversent le corps à travers un vaste système de neurones disposés bout à bout, pas tout à fait en contact. Les espaces entre les neurones sont appelés synapses, et certains canaux ioniques calciques sont essentiels pour acheminer les impulsions à travers les espaces. Alors que la capsaïcine et les bloqueurs des canaux sodiques empêchent les neurones sensibles à la douleur de se déclencher, le ziconotide empêche l'impulsion de traverser la synapse en bloquant ces canaux calciques. Peu importe donc si les autres canaux sont bloqués grand ouverts, provoquant le déclenchement violent et incessant du premier nerf d'un chemin. Si l'impulsion ne peut pas traverser la synapse, aucune douleur n'est ressentie. Le premier neurone se déclenche aussi vite qu'il le peut, mais il ne dit pas au prochain neurone que quelque chose se passe, explique Bruce Morimoto, directeur du développement de médicaments pour NeuroMed, une société de biotechnologie de Vancouver, en Colombie-Britannique.

Le ziconotide est trop toxique et trop difficile à administrer pour être largement utilisé ; ses effets secondaires incluent la confusion, la perte de mémoire, les étourdissements et les tremblements. Il embue le cerveau de la même manière qu'il arrête la douleur, en empêchant les neurones de communiquer. Mais NeuroMed et Ionix développent des versions de nouvelle génération du ziconotide. Ces médicaments peuvent être pris sous forme de pilules et - leurs développeurs l'espèrent - éviteront les pires effets secondaires du ziconotide. La clé est de cibler uniquement les nerfs qui envoient des impulsions douloureuses. Dans des conditions de douleur, ces neurones se déclenchent à un rythme très rapide par rapport aux neurones normaux, explique Morimoto. Si nos composés bloquent le canal avec cette stimulation à haute fréquence très rapide, [alors] nous sommes plus susceptibles de ne toucher que les canaux impliqués dans la transmission de la douleur, et pas les autres dans le corps.

Les scientifiques de NeuroMed ont identifié de tels composés en appliquant de minuscules chocs électriques aux cellules nerveuses. Ils ont utilisé de minuscules électrodes de verre fixées sur des neurones uniques pour mesurer le courant généré par l'ouverture de canaux ioniques individuels lorsque les neurones se déclenchent. Les composés de la société ont été testés, un par un, pour leurs effets sur ces canaux individuels. Seuls les composés qui fermaient les canaux pendant que le nerf s'activait vigoureusement sont devenus des candidats médicaments.

NeuroMed espère que son principal candidat-médicament entrera dans les essais humains plus tard cette année. Ionix prévoit de commencer les tests de son candidat-médicament d'ici la fin de l'année 2004. Ce n'est qu'alors que nous commencerons à savoir si l'analgésie spectaculaire mais erratique du ziconotide peut être améliorée.

Une cloche dans votre cerveau

Il y a une autre note de mise en garde à l'histoire des nouveaux analgésiques. Toutes les approches, et les milliards de dollars que l'industrie pharmaceutique y a investis, reposent sur une hypothèse non vérifiée : que bloquer les impulsions nerveuses à la périphérie du corps, avant que les signaux n'atteignent la moelle épinière, est le meilleur moyen de bloquer la douleur. Cela semble aller de soi, mais en fait peut-être faux.

Au 17ème siècle, Descartes a postulé que la blessure génère de la douleur en envoyant un message via les nerfs au cerveau, comme s'il tirait au bout d'une corde pour faire sonner une cloche. Vous vous cognez le tibia, la corde sonne dans votre cerveau et vous ressentez de la douleur. Il s'ensuit que couper la corde bloquant les nerfs périphériques devrait empêcher la douleur d'atteindre le cerveau.

Mais ce n'est pas si simple. Il est maintenant clair que la sensation de douleur ne correspond pas toujours à la stimulation des nerfs sensibles à la douleur. La même blessure peut produire une douleur intense chez certaines personnes et rien chez d'autres, selon les circonstances immédiates de la personne, ses expériences passées et son état d'esprit. Les soldats, par exemple, peuvent ne pas se rendre compte qu'ils ont été abattus tant qu'une bataille n'est pas terminée. D'un autre côté, de nombreux amputés souffrent de douleurs au membre fantôme, dans lesquelles, disons, une main et des doigts manquants sont ressentis dans les moindres détails.

Il n'y a pas de sensation douloureuse ; il n'y a que des sensations qui sont interprétées comme de la douleur, explique Tito Serafini, neuroscientifique à la société de biotechnologie du sud de San Francisco Renovis. Le rôle du cerveau est central. Regarder la périphérie, simplement parce que nous pouvons le faire, va dans la mauvaise direction, soutient John Loeser, neurochirurgien à l'Université de Washington. Le traitement de l'information dans le cerveau est probablement beaucoup plus important que ce qui se passe à la périphérie.

En fait, les neuroscientifiques savent maintenant que les messages de douleur ne circulent pas sans contrôle du corps vers le cerveau. Au lieu de cela, les portes de la moelle épinière modifient le niveau et l'intensité de l'influx nerveux. Et les impulsions descendant du cerveau peuvent ouvrir et fermer ces portes de la douleur.

La douleur est dans le cerveau, concède Basbaum. Malheureusement, dit-il, nous n'avons aucune idée de comment trouver un médicament qui attaquera la douleur via le cerveau, toujours l'organe le plus mystérieux. Nous savons que le cerveau est une partie essentielle de l'expérience de la douleur, dit-il, mais nous ne savons rien des circuits ou de la chimie.

Jusqu'à ce que les neuroscientifiques commencent à comprendre comment le cerveau contrôle la douleur, le blocage des canaux ioniques pourrait s'avérer le meilleur moyen de trouver des analgésiques très puissants avec peu d'effets secondaires. Ces médicaments ne sont peut-être pas le dernier mot en matière d'analgésie, mais si les tests humains confirment les théories des fabricants de médicaments, ils rendront finalement la morphine et ses cousins ​​obsolètes. C'est une bonne nouvelle pour Vicki Wiltshire, Elaine Casanova et les millions de personnes comme elles qui souffrent de douleurs dévastatrices.

Cible : canaux ioniques
Société	Cibler	Statut
Produits pharmaceutiques Elan (Dublin, Irlande)	Sélectionnez les canaux calciques	Dans les essais humains
GlaxoSmithKline (Brentford, Angleterre)	Récepteurs de la capsaïcine	Développement préclinique
Sélectionnez les canaux sodiques	Dans les essais humains
Produits pharmaceutiques Ionix (Cambridge, Angleterre)	Sélectionnez les canaux calciques	Essais humains prévus pour 2004
Sélectionnez les canaux sodiques	Essais humains prévus pour 2005
Merck (Whitehouse Station, NJ)	Récepteurs de la capsaïcine et certains canaux sodiques	Recherche basique
Neurogène (Branford, Connecticut)	Récepteurs de la capsaïcine	Essais humains prévus pour 2004
NeuroMed (Vancouver, Colombie-Britannique)	Sélectionnez les canaux calciques	Essais humains prévus pour 2003
Novartis (Bâle, Suisse)	Récepteurs de la capsaïcine	Développement préclinique

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