À qui appartient la plus grande découverte biotechnologique du siècle ?

Le mois dernier dans la Silicon Valley, les biologistes Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier se sont présentées en robes noires pour recevoir le Breakthrough Prize de 3 millions de dollars, une récompense fastueuse décernée par des milliardaires d'Internet, dont Mark Zuckerberg. Ils avaient gagné pour avoir développé CRISPR-Cas9, une technologie puissante et générale d'édition des génomes qui a été saluée comme une percée biotechnologique.

Ces bactéries Streptococcus pyogenes utilisent une défense de coupure d'ADN pour combattre les virus. Le système, appelé CRISPR, est exploité pour traiter les maladies génétiques humaines.

Feng Zhang ne s'est pas déguisé ce soir-là (voir 35 Innovators Under 35, 2013 ), chercheur à Cambridge au MIT-Harvard Broad Institute. Mais plus tôt cette année, Zhang a réclamé sa propre récompense. En avril, il remporte un vaste brevet américain sur CRISPR-Cas9 qui pourrait lui donner, ainsi qu'à son centre de recherche, le contrôle sur à peu près toutes les utilisations commerciales importantes de la technologie.

Comment le prix très médiatisé pour CRISPR et son brevet se sont-ils retrouvés entre des mains différentes ? C'est une question qui est maintenant au centre d'un débat houleux sur qui a inventé quoi et quand, cela implique trois startups fortement financées, une demi-douzaine d'universités et des milliers de pages de documents juridiques.

La propriété intellectuelle dans cet espace est assez complexe, pour le dire gentiment, dit Rodger Novak, un ancien dirigeant de l'industrie pharmaceutique qui est maintenant PDG de Thérapeutique CRISPR , une startup à Bâle, en Suisse, cofondée par Charpentier. Tout le monde sait qu'il y a des revendications contradictoires.

Ce qui est en jeu, ce sont les droits sur une invention qui pourrait être la nouvelle technique de génie génétique la plus importante depuis le début de l'ère de la biotechnologie dans les années 1970. Le système CRISPR, surnommé une fonction de recherche et de remplacement pour l'ADN, permet aux scientifiques de désactiver facilement les gènes ou de modifier leur fonction en remplaçant les lettres d'ADN. Au cours des derniers mois, des scientifiques ont montré qu'il était possible d'utiliser CRISPR pour débarrasser des souris de la dystrophie musculaire, les guérir d'une maladie rare du foie, immuniser les cellules humaines contre le VIH et modifier génétiquement des singes (voir Genome Surgery and 10 Breakthrough Technologies 2014 : édition du génome).

Aucun médicament CRISPR n'existe encore. Mais si CRISPR s'avère aussi important que les scientifiques l'espèrent, le contrôle commercial sur la technologie sous-jacente pourrait valoir des milliards.

Le contrôle des brevets est crucial pour plusieurs startups qui, ensemble, ont rapidement levé plus de 80 millions de dollars pour transformer CRISPR en remèdes contre des maladies dévastatrices. Ils incluent Médicaments délivrés et Intellia Thérapeutique , tous deux de Cambridge, Massachusetts. Les entreprises s'attendent à ce que les essais cliniques puissent commencer d'ici à peine trois ans.

Zhang a cofondé Editas Medicine, et cette semaine, la startup a annoncé qu'elle avait obtenu une licence pour son brevet auprès du Broad Institute. Mais Editas n'a pas cousu CRISPR. C'est parce que Doudna, biologiste structuraliste à l'Université de Californie à Berkeley, était également cofondatrice d'Editas. Et depuis que le brevet de Zhang est sorti, elle a rompu avec l'entreprise, et sa propriété intellectuelle - sous la forme de son propre brevet en instance - a été concédée sous licence à Intellia, une startup concurrente dévoilée seulement le mois dernier. Pour compliquer encore les choses, Charpentier a vendu ses propres droits sur la même demande de brevet à CRISPR Therapeutics.

Aucun médicament CRISPR n'existe encore. Mais si CRISPR s'avère aussi important que les scientifiques l'espèrent, le contrôle commercial sur la technologie sous-jacente pourrait valoir des milliards.

Dans un e-mail, Doudna a déclaré qu'elle n'avait plus aucune implication avec Editas. Je ne fais pas partie de l'équipe de l'entreprise à ce stade, a-t-elle déclaré. Doudna a refusé de répondre à d'autres questions, citant le différend sur le brevet.

Peu de chercheurs sont désormais disposés à discuter de la lutte contre les brevets. Les poursuites sont certaines et ils craignent que tout ce qu'ils disent ne soit utilisé contre eux. La technologie a suscité beaucoup d'enthousiasme, et il y a aussi beaucoup de pression. Qu'allons nous faire? Quel genre d'entreprise voulons-nous? dit Charpentier. Tout cela semble très déroutant pour un étranger, et c'est aussi assez déroutant pour un initié.

Les laboratoires universitaires n'attendent pas que les demandes de brevet soient réglées. Au lieu de cela, ils se précipitent pour réunir de très grandes équipes d'ingénieurs afin de perfectionner et d'améliorer la technique d'édition du génome. Sur le campus de Boston de la faculté de médecine de Harvard, par exemple, George Church, un spécialiste de la technologie génomique, dit qu'il a maintenant 30 personnes dans son laboratoire qui travaillent dessus.

En raison de toutes les nouvelles recherches, dit Zhang, l'importance de tout brevet, y compris le sien, n'est pas tout à fait claire. C'est un élément important, mais je ne fais pas vraiment attention aux brevets, dit-il. La forme finale de cette technologie qui change la vie des gens peut être très différente.

Le PDG de Twitter, Dick Costolo (à l'extrême gauche) et l'actrice Cameron Diaz, ont remis le prix Breakthrough aux biologistes Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier le mois dernier à Mountain View, en Californie. Chacun a remporté 3 millions de dollars.

Le nouveau système d'édition de gènes a été découvert dans des bactéries, des organismes qui l'utilisent pour identifier, puis découper, l'ADN des virus envahisseurs. Ce travail s'est étalé sur une décennie. Puis, en juin 2012, une petite équipe dirigée par Doudna et Charpentier a publié un article clé montrant comment transformer cette machinerie naturelle en un outil d'édition programmable, pour couper n'importe quel brin d'ADN, au moins dans un tube à essai.

La prochaine étape était claire : les scientifiques devaient voir si la magie de l'édition pouvait également fonctionner sur les génomes des cellules humaines. En janvier 2013, les laboratoires de Harvard’s Church et Broad’s Zhang ont été les premiers à publier des articles montrant que la réponse était oui. Doudna a publié ses propres résultats quelques semaines plus tard.

Tout le monde s'est alors rendu compte que CRISPR pourrait devenir un moyen extrêmement flexible de réécrire l'ADN et éventuellement de traiter des problèmes métaboliques rares et des maladies génétiques aussi diverses que l'hémophilie et la maladie neurodégénérative de Huntington.

Les groupes de capital-risque ont rapidement commencé à essayer de recruter les scientifiques clés derrière CRISPR, de bloquer les brevets et de former des startups. Charpentier s'est lancé avec CRISPR Therapeutics en Europe. Doudna avait déjà monté une petite entreprise, Caribou Biosciences, mais en 2013, elle rejoint Zhang et Church en tant que cofondatrice d'Editas. Avec 43 millions de dollars des principaux fonds de capital-risque Third Rock Ventures (voir 50 Smartest Companies: Third Rock Ventures), Polaris Partners et Flagship Ventures, Editas ressemblait à l'équipe de rêve des startups d'édition de gènes.

En avril de cette année, Zhang et le Broad ont remporté le premier de plusieurs brevets de grande envergure couvrant l'utilisation de CRISPR chez les eucaryotes - ou toute espèce dont les cellules contiennent un noyau (voir Broad Institute obtient un brevet sur la méthode révolutionnaire d'édition de gènes ). Cela signifiait qu'ils avaient obtenu les droits d'utilisation de CRISPR chez les souris, les porcs, les bovins, les humains - essentiellement, chez toutes les créatures autres que les bactéries.

Le brevet a été un choc pour certains. En effet, Broad avait payé un supplément pour le faire réviser très rapidement, en moins de six mois, et peu de gens savaient que cela allait arriver. Avec le brevet est venu plus de 1 000 pages de documents. Selon Zhang, les prédictions de Doudna dans sa propre demande de brevet antérieure selon lesquelles sa découverte fonctionnerait chez l'homme n'étaient que de simples conjectures et qu'au lieu de cela, il a été le premier à le montrer, dans un acte d'invention séparé et surprenant.

Les documents de brevet ont semé la consternation. La littérature scientifique montre que plusieurs scientifiques ont réussi à faire fonctionner CRISPR dans les cellules humaines. En fait, sa reproductibilité facile dans différents organismes est la caractéristique la plus excitante de la technologie. Cela suggérerait qu'en termes de brevets, il était évident que CRISPR fonctionnerait dans les cellules humaines et que l'invention de Zhang pourrait ne pas être digne de son propre brevet.

De plus, il y a un crédit scientifique en jeu. Afin de montrer qu'il a été le premier à inventer l'utilisation de CRISPR-Cas dans les cellules humaines, Zhang a fourni des instantanés de cahiers de laboratoire qui, selon lui, montrent qu'il avait le système opérationnel au début de 2012, avant même que Doudna et Charpentier ne publient leurs résultats ou ne déposent leur propre demande de brevet. Cette chronologie signifierait qu'il a utilisé le système d'édition CRISPR-Cas de manière indépendante. Dans une interview, Zhang a affirmé qu'il avait fait les découvertes par lui-même. Interrogé sur ce qu'il avait appris de l'article de Doudna et Charpentier, il n'a pas dit grand-chose.

Tout le monde n'est pas convaincu. Tout ce que je peux dire, c'est que nous l'avons fait dans mon laboratoire avec Jennifer Doudna, dit Charpentier, maintenant professeur au Centre Helmholtz de recherche sur les infections et à la faculté de médecine de Hanovre en Allemagne. Tout ici est très exagéré car il s'agit de l'un de ces cas uniques d'une technologie que les gens peuvent vraiment saisir facilement et qui change la vie des chercheurs. Les choses vont vite, peut-être un peu trop vite.

Ce n'est pas la fin de la bataille des brevets. Bien que Broad ait agi très rapidement, les avocats de Doudna et Charpentier devraient monter une procédure d'ingérence aux États-Unis, c'est-à-dire une procédure judiciaire où le gagnant prend tout dans laquelle un inventeur peut reprendre le brevet d'un autre. Qui gagnera dépendra du scientifique qui peut produire des cahiers de laboratoire, des e-mails ou des documents avec les dates les plus anciennes.

Je suis très confiant que l'avenir clarifiera la situation, dit Charpentier. Et j'aimerais croire que l'histoire va bien finir.

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