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À la recherche de l'espace pour soigner l'arthrose
L'arthrose touche des centaines de millions de personnes dans le monde. Alan Grodzinsky, '71, ScD '74, veut mettre fin à leur douleur.
26 octobre 2021
L'arthrose touche des centaines de millions de personnes dans le monde. Alan Grodzinsky '71, PhD '74, veut mettre fin à leur douleur. Webb Chappell
En 1976, Alan Grodzinsky '71, ScD '74, se sentait un peu frustré.
Il avait passé deux ans à enseigner un cours de base sur la physique et les circuits des semi-conducteurs au Département de génie électrique et d'informatique du MIT, apprenant le matériel dans le domaine en évolution rapide au fur et à mesure. Cela ne lui laissait pas de temps pour la recherche. Une occasion en or se présenta alors.
Avec l'aide de feu Irving London, fondateur du programme Harvard-MIT en sciences et technologies de la santé, Grodzinsky a remporté un congé sabbatique au Boston Children's Hospital sous le mentorat de feu Mel Glimcher, chef de la chirurgie orthopédique et chercheur pionnier sur la biologie d'os humains et de collagène.
Glimcher voulait lancer un projet de recherche sur le cartilage, la matrice dure de fibres qui tapisse les articulations, et sur l'arthrose, la maladie chronique et douloureuse qui détruit ce cartilage.
C'était un choix parfait pour Grodzinsky, 29 ans, qui avait obtenu son doctorat en étudiant les propriétés électriques du collagène, l'un des constituants du cartilage. À la fin de l'année, il était sur la voie qu'il a suivie depuis : essayer de trouver des traitements efficaces contre l'arthrose, la principale cause de douleur chronique et d'invalidité dans le monde. Elle touche plus de 30 millions d'Américains et des centaines de millions dans le monde.
C'est un fardeau financier énorme et un fardeau d'invalidité. Et bien que ce ne soit pas mortel, cela contribue certainement à la perte de qualité de vie, déclare Joseph Buckwalter, chirurgien orthopédiste et expert en arthrose basé dans l'Iowa, qui connaît Grodzinsky depuis des décennies. Le coût des arthroplasties totales, principalement des genoux et des hanches, est l'une de nos principales dépenses de santé.
Pas de plan pour la douleur
La Food and Drug Administration des États-Unis n'a approuvé aucun médicament modificateur de la maladie pour l'arthrose, c'est-à-dire des médicaments qui traitent l'affection sous-jacente plutôt que seulement les symptômes. Selon Grodzinsky, la plupart des personnes atteintes peuvent espérer des analgésiques comme Motrin, des injections occasionnelles de stéroïdes et éventuellement une chirurgie de remplacement articulaire. Plus d'un million d'arthroplasties du genou et de la hanche sont effectuées aux États-Unis chaque année, et ce nombre devrait augmenter à mesure que la population vieillit.
Alors que les personnes âgées sont les plus sensibles à l'arthrose, Grodzinsky a concentré une grande partie de ses recherches sur les jeunes, en particulier les athlètes féminines, qui développent souvent la maladie après des blessures au genou.
Des dizaines de milliers de jeunes femmes subissent chaque année des blessures aux ligaments croisés antérieurs de leurs genoux. Lorsque j'enseigne mon cours au MIT lié à la biomécanique, dit Grodzinsky, je pose des questions sur les blessures du LCA, et autant de mains se lèvent aujourd'hui que par le passé. J'ai récemment enseigné un cours à la Harvard Medical School, et sur les 20 étudiants de la classe, quatre femmes avaient subi des déchirures du LCA et une en était à sa troisième intervention chirurgicale.
Les médecins peuvent réparer ces déchirures, dit-il, mais les hommes et les femmes qui souffrent de lésions articulaires courent toujours un risque élevé de développer de l'arthrose au cours des années suivantes. Et bien que les arthroplasties du genou puissent contrecarrer les effets de l'arthrose, les médecins hésitent à pratiquer une telle intervention sur des personnes plus jeunes, car il faudra probablement la répéter après l'usure de la première articulation artificielle.
Un implant au genou peut durer des années, dit Buckwalter, mais je ferais des cauchemars chez quelqu'un de moins de 40 ans, car il y a presque de fortes chances qu'il en ait besoin d'un autre.
Nanoparticule Rx
Les chercheurs ont identifié des médicaments existants qui pourraient atténuer l'apparition de l'arthrose, mais ils sont gênés par le fait que le cartilage ne dispose pas d'un apport sanguin naturel, dit Grodzinsky. Lorsque les médecins injectent un stéroïde dans l'articulation du genou pour réduire l'inflammation, le corps élimine la majeure partie du médicament avant qu'il ne puisse pénétrer dans le cartilage.
Pour résoudre ce problème, son laboratoire a lancé des recherches sur les nanoparticules, les genoux de cadavres humains et même des missions vers la Station spatiale internationale.
Six jours après qu'un genou arthritique ait été traité avec des nanoparticules contenant le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (bleu), les particules ont pénétré à travers le cartilage de l'articulation du genou.
BRETT GEIGER ET JEFF WYCKOFFÀ partir de ce congé sabbatique il y a plus de quatre décennies, Grodzinsky a appris un fait vital sur le cartilage. Alors que les fibres des tissus elles-mêmes fournissent une partie du support de nos articulations, une grande partie de sa force provient de ses propriétés électrostatiques. Il s'avère qu'environ la moitié de la rigidité mécanique à la compression de notre cartilage est due aux interactions électrostatiques répulsives entre les chaînes de sucre chargées négativement, dit-il.
Cette matrice tissulaire chargée négativement offre également un moyen de délivrer des médicaments directement dans les tissus : en les chargeant dans des nanoparticules chargées positivement. L'équipe de Grodzinsky a pu montrer dans le cartilage du genou de cadavre humain que de telles particules peuvent contrecarrer l'inflammation précoce et les dommages causés par les blessures.
Le travail initial sur les nanoparticules a été lancé il y a plusieurs années par l'ancienne étudiante au doctorat de Grodzinsky, Ambika Bajpayee, MNG '07, PhD '15, maintenant professeur à l'Université Northeastern. Bajpayee a ensuite collaboré avec Paula Hammond, chef du département de génie chimique du MIT, qui avait été le pionnier de l'utilisation de nanoparticules pour administrer des médicaments aux tumeurs cancéreuses.
Dans le laboratoire Grodzinsky, les nanoparticules contenant des médicaments sont injectées dans les articulations des animaux, tout comme elles le seraient chez les patients humains, dit-il, et une fois qu'elles sont à l'intérieur, si elles sont utilisées à la bonne concentration, elles peuvent rester à l'intérieur pendant plusieurs semaines, nichée dans la matrice fibreuse.
Le groupe s'est concentré sur la livraison de deux médicaments déjà approuvés pour un usage humain.
L'un est la dexaméthasone anti-inflammatoire, qui a également été utilisée avec succès pour traiter les problèmes respiratoires chez certains patients hospitalisés covid-19. L'autre est le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), une hormone qui favorise la croissance des tissus osseux et cartilagineux et a été utilisée chez les enfants nés plus petits que la normale.
La dexaméthasone réduit la dégradation du cartilage après une blessure, dit Grodzinsky, tandis que l'IGF-1 peut favoriser la réparation des tissus.
Des études animales utilisant l'IGF-1 ont été réalisées en collaboration avec Hammond, et le laboratoire de Grodzinsky a également étendu ce traitement expérimental aux tissus humains, en s'appuyant sur des échantillons de personnes décédées. Jusqu'à présent, le laboratoire a pu obtenir des morceaux d'os du genou, de cartilage et de capsule articulaire synoviale de 45 donneurs, explique Garima Dwivedi, chercheuse postdoctorale au laboratoire.
Dwivedi et ses collègues placent les échantillons dans des puits intégrés dans des plaques en plastique et les maintiennent métaboliquement actifs. Ensuite, ils appliquent un impact mécanique qui imite ce qui se passe lors d'une blessure au genou. Cela libère des molécules inflammatoires appelées cytokines et entame un processus similaire à ce qui se passe dans l'arthrose.
Cosmos
Dans ce travail, les chercheurs placent les nanoparticules dans le milieu de culture qui baigne les échantillons de tissus - une technique qu'ils pourraient également utiliser dans de futures expériences sur la station spatiale, qui est devenue un pôle d'attraction pour les chercheurs étudiant les maladies du vieillissement.
Les scientifiques savent depuis des années que les tissus humains vieillissent plus rapidement en orbite terrestre basse que sur Terre, bien que les raisons soient quelque peu mystérieuses. Une analyse a estimé que les muscles et les os des astronautes s'atrophient 10 fois plus vite en microgravité.
Comprendre comment réparer les dommages articulaires peut être crucial pour les futures missions spatiales à long terme.
Grâce au financement du NIH et de la NASA, le laboratoire de Grodzinsky a envoyé des échantillons de bouchons de cartilage-os du genou et de tissus synoviaux à l'ISS en 2019 et 2020. Ils espéraient déterminer si une maladie de type arthrose pouvait être initiée dans un plat pour simuler ce qui se passe chez l'homme. après une blessure au genou - en utilisant l'environnement de microgravité pour explorer et éliminer les processus mécaniques au travail - et essayer de le traiter avec de la dexaméthasone et de l'IGF-1.
Les résultats préliminaires ont été encourageants, dit-il. Lors du dernier voyage vers l'ISS, le laboratoire a découvert que les deux médicaments réduisaient les dommages dans de nombreux échantillons de cartilage.
Étant donné que la plupart des chercheurs insistent de nos jours sur le fait qu'il n'y aura probablement pas de solution miracle unique, nous pensons que la capacité de tester des combinaisons de médicaments in vitro est un pas en avant important, déclare Grodzinsky.
Le travail en microgravité peut également rapporter des dividendes pour les futures missions spatiales, dit Dwivedi. Les astronautes, qui s'exercent intensément dans l'espace pour contrer l'atrophie que les muscles et les os ont tendance à souffrir en apesanteur, sont trois fois plus susceptibles de subir des blessures par impact que les gens sur Terre, dit-elle, donc trouver comment réparer les lésions articulaires peut être crucial pour les futures missions spatiales à long terme.
Mentorat bienveillant
Grodzinsky a toujours semblé destiné à trouver une maison au MIT.
Ayant grandi à Long Island, où il a fréquenté les écoles publiques de la banlieue en plein essor d'après-guerre d'East Meadow, il a parfois rendu visite à son frère aîné, Stephen Grodzinsky '65, SM '67, à Burton House. Il se souvient d'avoir pensé, ça me va bien.
Il a ensuite obtenu son ScD sous la direction de feu James Melcher, directeur du Laboratoire des systèmes électromagnétiques et électroniques de l'école. Mais bientôt une récession a frappé, et les seuls postes qui lui ont été offerts étaient un poste postdoctoral dans la glace de la Saskatchewan et un poste de professeur adjoint en musique et en ingénierie au Brésil. Ses mentors, dont Ioannis Yannas, mieux connu pour avoir inventé la peau artificielle, l'ont encouragé à rester, lui offrant un poste d'enseignant en génie électrique. Il est à l'Institut depuis lors.
En 1995, le MIT a créé le Center for Biomedical Engineering pour faire avancer la recherche dans ce qui était alors un nouveau domaine. Trois ans plus tard, Grodzinsky a été nommé à son poste actuel de directeur. À cette époque, son affiliation à la faculté a changé pour le nouveau Département de génie biologique, avec des nominations conjointes en EECS et en génie mécanique.
Grodzinsky pense que tout succès de recherche qu'il a obtenu est le résultat direct des formidables doctorants et post-doctorants que nous avons pu obtenir au MIT. À leur tour, ils ont prospéré sous son mentorat compatissant.
Ce fut un plaisir de travailler avec lui, principalement parce qu'il vous donne beaucoup d'indépendance pour développer vos propres idées, dit le postdoc Dwivedi. Et peu importe qui vous êtes et à quelle étape de votre carrière vous vous trouvez, il vous écoute avec la plus grande attention et le plus grand respect.
Grodzinsky et sa femme, Gail, aujourd'hui neuropsychologue pédiatrique au Boston Children's Hospital, se sont rencontrés en jouant de la musique de chambre.
CHAPELL WEBBElle apprécie également son soutien personnel. Lorsque ses parents en Inde ont contracté le covid en avril, il m'a laissé du temps totalement libre pour aider à prendre soin d'eux, dit-elle.
Grodzinsky lui-même a réussi à éviter l'arthrose, même si, à 74 ans, il fait partie d'une catégorie à risque pour la maladie.
Peut-être, pense-t-il, c'est parce que sa vocation de musicien l'a maintenu en forme. Après des années de cours de piano à la Third Street Music School Settlement à New York, il est devenu le premier altiste du MIT Symphony Orchestra en tant que premier cycle. Il a également joué dans des quatuors à cordes indépendants après avoir terminé son ScD et a rencontré sa femme, Gail, jouant de la musique de chambre.
Après avoir officiellement mis les pieds sur le campus en tant qu'étudiant à 18 ans, dit-il avec un sourire, je n'ai jamais trouvé le moyen de partir.