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À l'avenir, nous n'éditerons pas les génomes, nous en imprimerons simplement de nouveaux
Pourquoi la refonte de l'humble levure pourrait déclencher la prochaine révolution industrielle. 16 février 2018
École de médecine de NYU
Au moins depuis que les Sumériens assoiffés ont commencé à brasser de la bière il y a des milliers d'années, Homo sapiens a eu une relation étroite avec Saccharomyces cerevisiae , le champignon unicellulaire plus connu sous le nom de levure de bière. Grâce à la fermentation, les humains ont pu exploiter une espèce microscopique à nos propres fins. De nos jours, les cellules de levure produisent de l'éthanol et de l'insuline et sont le cheval de bataille des laboratoires scientifiques.
Cela ne veut pas dire S. cerevisiae ne peut pas être encore amélioré, du moins pas si Jef Boeke parvient à ses fins. Directeur de l'Institute for Systems Genetics de Langone Health à l'Université de New York, Boeke dirige une équipe internationale de centaines de personnes dédiées à la synthèse des 12,5 millions de lettres génétiques qui composent le génome des cellules de levure.
En pratique, cela signifie remplacer progressivement chaque chromosome de levure - il y en a 16 - par de l'ADN fabriqué sur des synthétiseurs chimiques de la taille d'une cuisinière. Au fur et à mesure, Boeke et ses collaborateurs dans près d'une douzaine d'institutions rationalisent le génome de la levure et installent des portes dérobées pour permettre aux chercheurs de mélanger ses gènes à volonté. Au final, la levure synthétique, appelée Sc2.0, sera entièrement personnalisable.
Au cours des 10 prochaines années, la biologie synthétique va produire toutes sortes de composés et de matériaux avec des micro-organismes, explique Boeke. Nous espérons que notre levure va jouer un grand rôle à cet égard.
Considérez le projet comme quelque chose comme la première automobile d'Henry Ford, construite à la main et, pour l'instant, unique en son genre. Un jour, cependant, nous pourrons concevoir de manière routinière des génomes sur des écrans d'ordinateur. Au lieu de concevoir ou même de modifier l'ADN d'un organisme, il pourrait devenir plus facile d'imprimer une nouvelle copie. Imaginez des algues de créateurs qui fabriquent du carburant ; organes à l'épreuve des maladies; même des espèces éteintes ressuscitées.
Jef Boeke mène un effort pour créer une levure avec un génome artificiel. École de médecine de NYU
Je pense que cela pourrait être plus important que la révolution spatiale ou la révolution informatique, déclare George Church, un scientifique du génome à la Harvard Medical School.
Les chercheurs ont déjà synthétisé les instructions génétiques qui font fonctionner les virus et les bactéries. Mais les cellules de levure sont eucaryotes, ce qui signifie qu'elles confinent leurs génomes dans un noyau et les regroupent dans des chromosomes, tout comme le font les humains. Leurs génomes sont également beaucoup plus gros.
C'est un problème car la synthèse de l'ADN est encore loin d'être aussi bon marché que sa lecture. Un génome humain peut désormais être séquencé pour 1 000 dollars, le coût étant toujours en baisse. En comparaison, pour remplacer chaque lettre d'ADN dans la levure, Boeke devra en acheter pour 1,25 million de dollars. Ajoutez la main-d'œuvre et la puissance informatique, et le coût total du projet, déjà en cours depuis une décennie, est considérablement plus élevé.
Avec Church, entre autres, Boeke est un leader de GP-write, une organisation qui plaide pour la recherche internationale afin de réduire le coût de conception, d'ingénierie et de test des génomes par un facteur de mille au cours de la prochaine décennie. Nous avons toutes sortes de défis auxquels nous sommes confrontés en tant qu'espèce sur cette planète, et la biologie pourrait avoir un impact énorme sur eux, dit-il. Mais seulement si nous pouvons réduire les coûts.
De bas en haut
Un scientifique du nom de Ronald Davis à Stanford a d'abord suggéré la possibilité de synthétiser le génome de la levure lors d'une conférence en 2004 - bien qu'au départ, Boeke n'en ait pas vu l'intérêt. Pourquoi quelqu'un voudrait-il faire ça? il se souvient avoir pensé.
Mais Boeke en est venu à l'idée que la fabrication d'un génome de levure pourrait être le meilleur moyen de comprendre l'organisme. En remplaçant chaque partie, vous pourriez apprendre quels gènes sont nécessaires et dont l'organisme peut se passer. Certains membres de l'équipe appellent l'idée construire pour comprendre.
C'est une approche différente d'essayer de comprendre le fonctionnement des êtres vivants, explique Leslie Mitchell, stagiaire postdoctorale au laboratoire de la NYU et l'un des principaux concepteurs de la levure synthétique. Nous apprenons quelles lacunes dans nos connaissances existent dans une approche génétique ascendante.
Joel Bader, informaticien à Johns Hopkins, s'est engagé à développer un logiciel permettant aux scientifiques de voir les chromosomes de la levure sur un écran et de suivre les versions à mesure qu'elles changeaient, comme un Google Docs pour la biologie. Et en 2008, pour fabriquer l'ADN, Boeke a lancé un cours de premier cycle à Hopkins appelé Build a Genome. Les étudiants apprendraient la biologie moléculaire de base alors que chacun assemblait une série continue de 10 000 lettres d'ADN qui iraient vers le projet de levure synthétique. Plus tard, plusieurs institutions en Chine se sont jointes pour partager la charge de travail, ainsi que des collaborateurs en Grande-Bretagne, en Australie et au Japon.
Nous attribuons des chromosomes à des équipes individuelles, comme l'attribution d'un chapitre d'un livre, et ils ont la liberté de décider comment le faire, tant que cela est basé à 100 % sur ce que nous concevons, explique Patrick Cai, biologiste synthétique à l'Université de Manchester et le coordinateur international du projet de levure.
Prochaines étapes
Il a fallu huit ans à Boeke et à son équipe avant de pouvoir publier leur premier chromosome de levure entièrement artificiel. Le projet s'est depuis accéléré. En mars dernier, les cinq prochains chromosomes synthétiques de levure ont été décrits dans une série d'articles en La science , et Boeke dit que les 16 chromosomes sont maintenant terminés à au moins 80 %. Ces efforts représentent la plus grande quantité de matériel génétique jamais synthétisé puis réuni.
Cela aide que le génome de la levure se soit révélé remarquablement résistant aux visions et aux révisions de l'équipe. Probablement le plus gros titre ici est que vous pouvez torturer le génome d'une multitude de façons différentes, et la levure rit, dit Boeke.
George Church de l'Université de Harvard prend la parole lors d'une réunion d'ingénieurs du génome.
Boeke et ses collègues ne remplacent pas simplement le génome naturel de la levure par un génome synthétique (le simple fait d'en faire une copie serait une cascade, dit Church). Tout au long de l'ADN de l'organisme, ils ont également placé des ouvertures moléculaires, comme les ruptures invisibles dans les anneaux d'acier d'un magicien. Ceux-ci leur permettent de rebattre les chromosomes de la levure comme un jeu de cartes, comme le dit Cai. Le système est connu sous le nom de SCRaMbLE, pour la recombinaison et la modification synthétiques des chromosomes par l'évolution médiée par LoxP.
Le résultat est une évolution à grande vitesse, pilotée par l'homme : des millions de nouvelles souches de levure aux propriétés différentes peuvent être testées en laboratoire pour déterminer leur forme physique et leur fonction dans des applications telles que, éventuellement, la médecine et l'industrie. Mitchell prédit qu'avec le temps, Sc2.0 remplacera toute la levure ordinaire dans les laboratoires scientifiques.
L'héritage ultime du projet de Boeke pourrait être déterminé par le prochain génome synthétisé. Le groupe GP-write a imaginé à l'origine que la fabrication d'un génome humain synthétique aurait l'attrait d'un grand défi. Certains bioéthiciens n'étaient pas d'accord et ont vivement critiqué le plan. Boeke souligne que le groupe ne fera pas un projet visant à fabriquer un humain avec un génome synthétique. Cela signifie qu'il n'y a pas de créateurs.
Considérations éthiques mises à part, la synthèse d'un génome humain complet - qui est plus de 250 fois plus grand que le génome de la levure - n'est pas pratique avec les méthodes actuelles. L'effort pour faire progresser la technologie manque également de financement. Le travail de Boeke sur la levure a été financé par la National Science Foundation et par des institutions universitaires, y compris des partenaires en Chine, mais l'initiative plus large d'écriture GP n'a pas attiré de soutien majeur, autre qu'un don initial de 250 000 $ de la société de conception informatique Autodesk. Comparez cela avec le projet du génome humain, qui a bénéficié de plus de 3 milliards de dollars de financement américain.
C'est une révolution sur laquelle nous ne voulons pas nous laisser distancer, dit Church. Si le gouvernement fédéral et les 50 États ne veulent pas faire cela, nous récolterons ce que nous semons. Nous serons laissés pour compte.
En attendant, le travail continue, paire de base par paire de base. Au milieu des couvertures de journaux et des photographies de l'équipe, Boeke a une citation sur la porte de son bureau, attribuée au généticien Theodosius Dobzhansky : Rien en biologie n'a de sens sauf à la lumière de l'évolution. Quel que soit le grand projet qui succède à Sc2.0 - peut-être synthétiser le génome d'une souris ou concevoir des porcs pour développer des organes sûrs pour la transplantation humaine - ce seront de plus en plus les humains qui dirigeront cette évolution. Si tel est le cas, Sc2.0 pourrait finir par être la deuxième réalisation la plus importante jamais réalisée avec de la levure, après la bière.